用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法与流程

提供了用于减少细胞或受试者中的血管紧张素原rna的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的血管紧张素原(agt)的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物和药物组合物可用于改善raas途径相关的疾病或病症的至少一种症状或标志。此类疾病和病症包括高血压、高血压急症(即恶性高血压)、顽固性高血压、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、子痫前症、马凡综合征(marfan syndrome)、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤、肺动脉高血压、肥胖症、代谢综合征、nash、nafld和其他raas相关的疾病、病症和/或疾患或其症状。

背景技术：

1、血管紧张素原(agt)也称为serpina8或anhu，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)家族的成员并且是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)的组分。其主要在肝脏中产生，并释放至循环中，在循环中肾素将其转化成血管紧张素i。血管紧张素i随后由血管紧张素转化酶(ace)转化成血管紧张素ii。血管紧张素ii是一种肽激素，其引起血管收缩，继而可使血压升高。血管紧张素ii也刺激肾上腺皮质分泌激素醛固酮。醛固酮使肾脏提高对钠和水的再吸收，从而导致体内流体体积增加，其继而可使血压升高。raas途径的过度刺激或活性可导致高血压。慢性高血压称为高血压。高血压受试者的高血压需要心脏更努力地工作，以使血液经由血管循环。

2、高血压仍是全球心血管疾病和中风所致死亡和失能的主要原因。尽管已进行广泛研究并存在多种有效的治疗性干预，但在美国，高血压仍是一项重要的公共健康挑战(sigmund等人,hypertension 2020,75:902-917)。目前经批准用于治疗高血压的疗法存在局限性，这是因为所有高血压患者中有很大一部分未实现足够的血压控制。举例来说，例如ace抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(arb)的靶向肾素-血管紧张素系统(ras)途径的部分的药物抑制raas途径的能力有限(nobakht等人,nat rev nephrol,2011,7:356-359)。另外，某些抗高血压药物(例如ace抑制剂)禁用于患有肾病的高血压患者，这是因为其可能损害患者的肾功能。

3、因此，需要找到抑制raas途径并且治疗高血压的替代治疗。因此，本文的目标是提供用于治疗此类疾病的化合物、方法和药物组合物。

技术实现思路

1、本文提供了用于减少细胞或受试者中的agt rna的量或活性并且在某些实施方案中减少agt蛋白的表达的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，所述受试者患有心血管疾病。在某些实施方案中，所述受试者患有高血压。在某些实施方案中，所述受试者患有顽固性高血压。在某些实施方案中，所述受试者患有马凡综合征。在某些实施方案中，所述受试者患有肾病。在某些实施方案中，可用于减少agt rna的量或活性的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少agt rna的量或活性的化合物是经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，可用于降低agt蛋白的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于降低agt蛋白的表达的化合物是经修饰的寡核苷酸。

2、还提供了可用于改善raas途径相关的疾病或适应症的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，所述疾病是高血压。在某些实施方案中，所述疾病是顽固性高血压。在某些实施方案中，所述疾病是马凡综合征。在某些实施方案中，所述适应症是心力衰竭。在某些实施方案中，所述症状或标志包括高血压、高血压急症(即恶性高血压)、子痫前症、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、器官损伤、肺动脉高血压、肥胖症和其他raas途径相关的疾病、病症和/或疾患或其症状。

技术特征：

1.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由14至30个连接的核苷组成并具有包含seq id no:12-15的核碱基序列中的任一者的至少14个、至少15个或至少16个邻接核碱基的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。

2.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由14至30个连接的核苷组成并具有包含至少14个、至少15个或至少16个与以下互补的邻接核碱基的核碱基序列：

3.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含seq id no:12的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。

4.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含seq id no:13的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。

5.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含seq id no:14的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。

6.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含seq id no:15的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。

7.如权利要求1-6中任一项所述的寡聚化合物，其中当在所述经修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时，所述经修饰的寡核苷酸具有与seq id no:1或seq id no:2中的任一者的核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。

8.如权利要求1-7中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个双环糖部分。

9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述双环糖部分具有4'-2'桥，其中所述4'-2'桥选自-ch2-o-和-ch(ch3)-o-。

10.如权利要求1-9中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个非双环的经修饰糖部分。

11.如权利要求10所述的寡聚化合物，其中所述非双环的经修饰糖部分是2'-moe糖部分或2'-ome糖部分。

12.如权利要求1-11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种糖替代物。

13.如权利要求12所述的寡聚化合物，其中所述糖替代物是吗啉基、经修饰的吗啉基、pna、thp和f-hna中的任一者。

14.如权利要求1-13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸是间隙聚体。

15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：

16.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：

17.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：

18.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：

19.如权利要求1-18中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有选自以下的糖基序(5'至3')：eekddddddddddkke、e kkddddddddddkke、kkkdyddddddddkkk、kkkddydddddddkkk、kkkddd yddddddkkk、kkkddddddddddkkk或eeeeeddddddddddeeeee；其中‘e’表示2'-moe糖部分，‘k’表示cet糖部分，‘d’表示2'-β-d-脱氧核糖基糖部分，并且‘y’表示2'-ome糖部分。

20.如权利要求1-19中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键联。

21.如权利要求20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的每个核苷间键联是经修饰的核苷间键联。

22.如权利要求20或权利要求21所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。

23.如权利要求20和权利要求22中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。

24.如权利要求20、22和23中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。

25.如权利要求21所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。

26.如权利要求1-20或22-24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有soossssssssssos的核苷间键联基序；其中，

27.如权利要求1-26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核碱基。

28.如权利要求27所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。

29.如权利要求1-28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由14-30个、14-22个、14-20个、14-18个、14-20个、15-17个、15-25个或16-20个连接的核苷组成。

30.如权利要求1-28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。

31.如权利要求1-30中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含接合基团。

32.如权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含含有1-3个galnac配体的galnac簇。

33.如权利要求31和32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含由单键组成的接合接头。

34.如权利要求31-33中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含可裂解接头。

35.如权利要求31-34中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含含有1-3个接头核苷的接合接头。

36.如权利要求31-35中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团在所述经修饰的寡核苷酸的5'-核苷处连接至所述经修饰的寡核苷酸。

37.如权利要求31-35中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团在所述经修饰的寡核苷酸的3'-核苷处连接至所述经修饰的寡核苷酸。

38.如权利要求1-37中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是单链寡聚化合物。

39.如权利要求1-30中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。

40.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

41.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

42.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

43.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

44.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

45.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

46.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

47.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

48.如权利要求40、42、44和47中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物是钠盐或钾盐。

49.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：mcesgeomckotdsgdsadstdstdstdsgdstdsmcdsmcdsgkogksge(seq id no:12)，其中：

50.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：tesmckogkogdstdstdsgdsgdsadsadstdstdsmcdstkotkste(seq id no:13)，其中：

51.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：gkstksmcksgdsgystdstdsgdsgdsadsadstdstdsmckstkstk(seq id no:15)，其中：

52.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：tksmckogkogdsuystdsgdsgdsadsadstdstdsmcdstkotkstk(seq id no:14)，其中：

53.如权利要求49-52中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含共价连接至接合基团的所述经修饰的寡核苷酸。

54.一种寡聚双链体，所述寡聚双链体包含权利要求1-53中任一项所述的寡聚化合物。

55.一种反义化合物，所述反义化合物包含权利要求1-53中任一项所述的寡聚化合物或权利要求54所述的寡聚双链体，或由其组成。

56.一种如权利要求40-53中任一项所述的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的化合物。

57.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的化合物。

58.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的化合物。

59.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有特定独立选择的立体化学构型的化合物。

60.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有(sp)构型的化合物或在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有(rp)构型的经修饰的寡核苷酸。

61.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集在一个特定硫代磷酸酯核苷间键联处具有(rp)构型并且在每个其余硫代磷酸酯核苷间键联处具有(sp)构型的化合物。

62.如权利要求56所述的手性富集群体，其中所述群体富集沿5'至3'方向具有至少3个呈sp、sp和rp构型的邻接硫代磷酸酯核苷间键联的化合物。

63.一种如权利要求40-53中任一项所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

64.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-53中任一项所述的寡聚化合物、权利要求54所述的寡聚双链体、权利要求55所述的反义化合物或权利要求56-63中任一项所述的群体以及药学上可接受的载体或稀释剂。

65.一种方法，所述方法包括向个体施用权利要求64所述的药物组合物。

66.一种治疗与raas途径相关的疾病的方法，所述方法包括向患有与raas途径相关的疾病或处于患有所述疾病风险下的个体施用治疗有效量的根据权利要求64所述的药物组合物，由此治疗所述与raas途径相关的疾病。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述疾病是心血管疾病。

68.如权利要求66和67中任一项所述的方法，其中所述疾病选自高血压、顽固性高血压、马凡综合征、心力衰竭、肾病、肥胖症、代谢综合征、nash和nafld。

69.如权利要求66-68中任一项所述的方法，其中所述疾病的至少一种症状或标志得以改善。

70.如权利要求69所述的方法，其中所述症状或标志是以下中的任一者：高血压、高血压急症(即恶性高血压)、中风、子痫前症、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤或肺动脉高血压。

71.如权利要求65至70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是全身施用的。

72.如权利要求65至71中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是皮下或肌内施用的。

73.一种如权利要求1-53中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求54所述的寡聚双链体、如权利要求55所述的反义化合物或如权利要求56-63中任一项所述的群体的用途，其用于减少细胞中的agt表达。

74.如权利要求73所述的用途，其中agt rna的水平降低。

75.如权利要求73所述的用途，其中agt蛋白的水平降低。

76.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

77.如权利要求76所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物是钠盐或钾盐。

78.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：

79.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：mcesgeomckotdsgdsadstdstdstdsgdstdsmcdsmcdsgkogksge(seq id no:12)，其中：

80.如权利要求79所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含共价连接至接合基团的所述经修饰的寡核苷酸。

81.一种如权利要求76所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

82.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求76所述的寡聚化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

83.如权利要求82所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是水或pbs。

84.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求81所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。

85.一种如权利要求77所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

86.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求77所述的寡聚化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

87.如权利要求86所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是水或pbs。

88.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求85所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。

89.一种如权利要求78所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

90.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求78所述的寡聚化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

91.如权利要求90所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是水或pbs。

92.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求89所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。

93.一种如权利要求79所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

94.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求79所述的寡聚化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

95.如权利要求94所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是水或pbs。

96.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求93所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。

97.一种如权利要求80所述的寡聚化合物的群体，其中所述寡聚化合物的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立构无规的。

98.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求80所述的寡聚化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

99.如权利要求98所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是水或pbs。

100.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求97所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。

技术总结
提供了用于减少细胞或受试者中的AGT RNA的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的AGT的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善心血管疾病的至少一种症状或标志。此类化合物和药物组合物可用于改善RAAS途径相关的疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括高血压、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、心脏瓣膜疾病、血管动脉瘤、外周动脉疾病和器官损伤。此类心血管疾病包括高血压、顽固性高血压、马凡综合征和心力衰竭。

技术研发人员：A·慕利克,S·M·弗赖尔
受保护的技术使用者：IONIS制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14