本发明涉及一种用于制备化合物(i)的方法以及化合物(i)的固体形式，该固体形式为γ-分泌酶的调节剂并且可用于预防和治疗与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
背景技术：
1、化合物(i)的合成方法公开于wo 2018060300、wo 2019141832、wo2018083050和wo2011086098中。但是，由于存在以下问题，现有方法不适用于大规模生产：
2、(a)3个合成步骤加sfc，产率非常低(约13％)。
3、(b)针对使用繁琐的后处理过程进行柱纯化。
4、(c)由于进行外消旋合成和sfc分离，因此成本高。
5、(d)新形成的三唑环在大规模生产过程中存在安全性、再现性和可扩展性问题。
技术实现思路
1、因此，基于上述问题，本发明的一个目的是寻找一种高效的手性合成方法，以解决上述问题中的一部分或全部，并且在更环保的技术范围内应用。
2、本发明的一个方面涉及用于制备化合物(i)的方法，
3、
4、其包括以下步骤：
5、步骤a)经由化合物(ii)(根据wo2020136188中所述的方法制得)
6、
7、与4-氯-6-甲基-嘧啶的反应，以形成化合物(iii)，
8、
9、步骤b)经由化合物(iii)的去保护反应以及hcl盐的形成，以形成化合物(iv)，
10、
11、步骤c)经由化合物(iv)与化合物(v)(根据wo 2019141832中所述的方法制得)的buchwald交叉偶联反应
12、
13、以交叉偶联形成化合物(i)，
14、
15、本发明的另一方面涉及一种化合物(i)的固体形式。
16、在一个实施例中，化合物(i)的固体形式为形式a，其表现出x射线粉末衍射(xrpd)图谱，以2θ度表示的特征峰在10.0°±0.2°、15.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.4°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°和21.8°±0.2°处。
17、在进一步的实施例中，化合物(i)的固体形式为形式a，其表现出x射线粉末衍射(xrpd)图谱，以2θ度表示的特征峰在8.9°±0.2°、10.0°±0.2°、12.6°±0.2°、15.6°±0.2°、16.1°±0.2°、16.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、25.3°±0.2°和25.4°±0.2°处。
18、在进一步的实施例中，化合物(i)的固体形式为形式a，其表现出如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
19、在进一步的实施例中，化合物(i)的固体形式为形式a，其差示扫描量热法(dsc)热谱图包括起始温度约205.5℃±3℃的吸热峰。
20、在另一实施例中，本文提供一种药物组合物，该药物组合物包含如本文公开的固体形式；以及药用载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、媒介物或其组合。
21、在另一实施例中，本文提供一种如本文所公开的固体形式，其用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
22、在另一实施例中，本文提供一种如本文所公开的固体形式用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的用途。
23、在另一实施例中，本文提供如本文所公开的固体形式或药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
24、在另一实施例中，本文提供一种治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文所公开的固体形式或药物组合物。
1.一种用于制备化合物(i)的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述形成化合物(iii)是在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自meoh、ipa、tbuoh和水(含有5wt％的tpgs-750-m)；优选地，所述溶剂为水(含有5wt％的tpgs-750-m)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述形成化合物(iii)是在碱存在下进行，其中所述碱选自koac、naoac、naoh、koh、k2co3、na2co3、dipea和tea；优选地，所述碱为tea。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述形成化合物(iii)是在0～120℃进行；优选地在75～85℃进行；更优选地在75～78℃或80～85℃进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)中的所述形成化合物(iv)是在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自dcm、thf、acn和丙酮；优选地，所述溶剂为丙酮。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂的体积为5至15v；优选地，所述体积为5v、10v或15v；更优选地，所述体积为10v。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)中的所述形成化合物(iv)是在酸存在下进行，其中所述酸为hcl；优选地，其中所述酸为hcl(36.5wt％)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，酸的当量为5至15eq；优选地，酸的所述当量为5eq、6eq、10eq或15eq；更优选地，所述当量为6eq。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)中的所述形成化合物(iv)是在-20～70℃进行；优选地在0～25℃进行；更优选地在20～25℃进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在碱存在下进行，其中所述碱选自na2co3、k2co3、nahco3、khco3、naoh和koh；优选地，所述碱为k2co3；更优选地，所述碱为k2co3(200-300目)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在添加剂存在下进行，其中所述添加剂选自h2o、tea、t-buoh、ipa、peg-400、tpgs-750-m、dmf、甘油和dmac；优选地，所述添加剂为dmac。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自ipac、etoac、mtbe、tol、thf、2-methf和taa；优选地，所述溶剂为taa。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在催化剂存在下进行，其中所述催化剂选自pd(oac)2和pd2(dba)3；优选地，所述催化剂为pd2(dba)3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在配体存在下进行，其中所述配体选自brettphos、adcybrettphos、tbubrettphos、adbrettphos、rocphos、tbuxphos、bippyphos、me4tbuxphos和me3meotbuxphos；优选地，所述配体为me3meotbuxphos。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)是在20～102℃进行1～16小时；优选地在100～102℃进行2小时。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)进一步包括在溶剂中重结晶，其中所述溶剂选自庚烷、己烷和石油醚；优选地，所述溶剂为庚烷；更优选地，所述溶剂为正庚烷。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述重结晶是在20～80℃进行1～48小时；优选地在70～75℃进行0.5小时。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中的所述形成化合物(i)进一步包括使用金属清除剂来去除所述交叉偶联反应后的残留pd，其中所述金属清除剂选自以下各项中的一项或多项：siliamets硫醇、siliametsdmt、siliabond胺、siliamets ampa、siliamets半胱氨酸、siliametsdeam、siliamets二胺、siliametsdota、siliamets咪唑、siliamets taacoh、siliamets taacona、siliamets硫脲、siliabond对甲苯磺酸、siliamets三胺和mp-tmt；优选地，所述金属清除剂为siliamets硫醇和siliametsdmt。
19.一种化合物(i)的固体形式，
20.根据权利要求19所述的固体形式，其中所述固体形式为形式a，其表现出x射线粉末衍射(xrpd)图谱，以2θ度表示的特征峰在8.9°±0.2°、10.0°±0.2°、12.6°±0.2°、15.6°±0.2°、16.1°±0.2°、16.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、22.5°±0.2°、23.2°±0.2°、25.3°±0.2°和25.4°±0.2°处。
21.根据权利要求19或20所述的固体形式，其中所述固体形式为形式a，其表现出如图1所示的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的固体形式，其根据权利要求1至20中任一项所述的方法制备。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求19至21中任一项所述的固体形式以及药用载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、媒介物或其组合。
24.根据权利要求19至21中任一项所述的固体形式，其用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
25.根据权利要求19至21中任一项所述的固体形式用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的用途。
26.根据权利要求19至21中任一项所述的固体形式或根据权利要求23所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病。
27.一种用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病，特别是阿尔茨海默病，或选自脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(hchwa-d)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求19至21中任一项中所定义的固体形式或根据权利要求23所述的药物组合物。