CTPS1抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及适用于拮抗ctp合成酶1(ctps1)的化合物及方法。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

背景技术：

1、无论是原核还是真核来源，所有细胞均利用核苷酸作为细胞代谢过程(诸如去氧核糖核酸(dna)及核糖核酸(rna)合成、膜脂质生物合成)的关键构建块，且作为许多重要酶促过程的生物化学能量的细胞库。核苷酸的关键细胞代谢要求已导致研发靶向核苷酸生物合成的不同方面且成功地用于治疗诸如癌症或自体免疫疾病的不同疾病的许多疗法。

2、嘧啶核苷酸ctp(胞嘧啶核苷5'三磷酸)的细胞池衍生自两种来源；补救路径或取决于酶ctp合成酶(或合成酶)的新生生物合成路径。在人类中，存在ctp合成酶、ctps1及ctps2的两种同功异型物。这些酶在一系列偶合反应中将嘧啶utp(尿苷5'三磷酸)催化转化为ctp，所述偶合反应利用底物谷氨酰胺及atp(腺苷5'三磷酸)，将谷氨酰胺转化为l-谷氨酸及将atp转化为adp(腺苷5'二磷酸)。ctp合成酶的两种不同同功异型物的特异性生物作用尚未得到很好地叙述。

3、多细胞生物体中的免疫系统已进化以防不同范围的感染性病原体影响。此过程通常需要通过各种免疫细胞识别病原体，且通常随后经由反应免疫细胞的快速扩增、增殖及分化来扩增及长期传播免疫反应。在此过程内，ctp合成酶的活性似乎在经由新生生物合成路径提供足够ctp以用于在活化后快速扩增免疫淋巴细胞中起关键作用。

4、在人类中，表明ctps1为支持淋巴细胞增殖的重要酶的临床数据已经由鉴别此酶中的功能损失型同型接合突变(rs145092287)提供，所述突变引起严重免疫缺乏，其特征为活化t细胞或b细胞响应于抗原受体介导的活化而增殖的能力大大降低。在同型接合载体中，免疫系统外部不存在任何其它报告的临床表型指出ctps1在支持免疫细胞扩增及增殖方面的特定作用，并且表明ctps1活性可能是非必需的或由人类免疫系统外部的ctps2活性补偿。

5、考虑到靶向核苷酸合成的疗法的已知治疗益处及ctp合成酶用于新生ctp产生以促进对细胞的代谢需求的关键作用，ctps1表示具有治疗潜力的新类别的试剂的目标，尤其与免疫功能不全相关。病理性免疫细胞，诸如自体反应性t细胞或b细胞，为不同疾病(诸如自体免疫疾病、严重过敏反应、心血管及代谢障碍、退化性神经疾病及血液癌症)的驱动因素或组成部分。ctps1的抑制可在这些或其它疾病中提供治疗益处，且ctps1在选择免疫细胞亚群中的特定作用还可突出经改善治疗指数优于更广泛地靶向核苷酸生物合成的其它临床疗法的潜力。

技术实现思路

1、现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效用作ctps1的抑制剂。在某些实施例中，本发明提供具有本文中呈现的各式的化合物。

2、本发明的化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与ctps1调节相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所述的疾病、病症或病状。

技术特征：

1.一种式i化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1选自c1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个ra的实例取代。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1选自c1-6卤烷基、环丙基、环丁基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基及氧杂环丁烷基；其中每一者经q个ra的实例取代。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为-cf3、-chf2、

5.根据权利要求1所述的化合物，其中环a选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中环a选自苯基、苯并咪唑基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及噻唑基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中环a为

8.根据权利要求1所述的化合物，其中l为

9.根据权利要求1所述的化合物，其中rl、rl及rl"中的任一者与rb一起为

10.根据权利要求1所述的化合物，其中环b选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中环b选自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲哚啉基、异吲哚啉酮基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中环b为

13.根据权利要求1所述的化合物，其中环b为

14.根据权利要求1所述的化合物，其中环c选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中环c为苯基、环丙基、环丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、吡咯并吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中环c为

17.根据权利要求1所述的化合物，其中环b与环c之间的键不存在，且环b及环c一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中环b与环c之间的键不存在，且环b及环c一起形成二氢茚基、四氢萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、八氢异喹啉基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中环b与环c之间的键不存在，且环b及环c一起形成

20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。

21.一种选自表2中描绘的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

23.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物，其用作药剂。

24.一种治疗患者的cpts1介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自移植细胞及组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏及自体免疫疾病。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症为移植物抗宿主病(gvhd)。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症为阿狄森氏病、成年发病型斯蒂尔氏病、斑秃、阿尔茨海默症、抗中性粒细胞胞质抗体(anca)相关血管炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合症(休氏综合症)、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、异位性皮肤炎、自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫垂体炎(淋巴细胞性垂体炎、自体免疫内耳病、自体免疫淋巴增生综合症、自体免疫心肌炎、自体免疫中性粒细胞减少症、自体免疫卵巢炎、自体免疫睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自体炎症性疾病、无精子症、白塞氏病、伯格氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、心血管疾病、乳糜泻(包含难治性乳糜泻(i型及ii型))、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(cfids)、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(cipd)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合症)、彻奇-斯全司综合症(css)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病(cad)、慢性阻塞性肺病(copd)、crest综合症、冷凝球蛋白综合症、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、后天大疱性表皮松解、原发性混合冷凝球蛋白血症、伊文氏综合症、突眼症、纤维肌痛、古巴斯德氏综合症、格雷夫氏病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)(包含1型噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)、组织细胞增多病/组织细胞病症、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫斑症(itp)、iga肾病、免疫增生性疾病或病症、炎症性肠病(ibd)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年特发性关节炎(jia)、川崎氏病、蓝伯-伊顿肌无力症、扁平苔癣、局部型硬皮症、狼疮性肾炎、梅尼尔氏症、微小血管性溶血性贫血、显微镜下多血管炎、米勒费雪综合症/急性散播性脑脊髓脊神经根病、混合型结缔组织病、多发性硬化症(ms)、肌风湿病、肌痛性脑脊髓炎(me)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺综合症(惠特克氏综合症)、风湿性多发性肌痛、多发性肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化/自体免疫胆管病、原发性丝球体肾炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、纯红细胞贫血、雷诺氏现象、赖特氏综合症/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿病、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合症、硬皮病/全身性硬化症、休格连氏综合症、僵人综合症、斯维特综合症(发热性嗜中性粒细胞性皮肤病)、全身性红斑狼疮(sle)、全身性硬皮病、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨大细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病或x连锁淋巴组织增生性疾病。

28.一种根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗患者的cpts1介导的病症、疾病或病状的药剂。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述疾病选自移植细胞及组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏及自体免疫疾病。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述病症为移植物抗宿主病(gvhd)。

31.根据权利要求29所述的用途，其中所述病症为阿狄森氏病、成年发病型斯蒂尔氏病、斑秃、阿尔茨海默症、抗中性粒细胞胞质抗体(anca)相关血管炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合症(休氏综合症)、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、异位性皮肤炎、自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫垂体炎(淋巴细胞性垂体炎)、自体免疫内耳病、自体免疫淋巴增生综合症、自体免疫心肌炎、自体免疫中性粒细胞减少症、自体免疫卵巢炎、自体免疫睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自体炎症性疾病、无精子症、白塞氏病、伯格氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、心血管疾病、乳糜泻(包含难治性乳糜泻(i型及ii型))、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(cfids)、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(cipd)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合症)、彻奇-斯全司综合症(css)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病(cad)、慢性阻塞性肺病(copd)、crest综合症、冷凝球蛋白综合症、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、后天大疱性表皮松解、原发性混合冷凝球蛋白血症、伊文氏综合症、突眼症、纤维肌痛、古巴斯德氏综合症、格雷夫氏病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)(包含1型噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)、组织细胞增多病/组织细胞病症、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫斑症(itp)、iga肾病、免疫增生性疾病或病症、炎症性肠病(ibd)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年特发性关节炎(jia)、川崎氏病、蓝伯-伊顿肌无力症、扁平苔癣、局部型硬皮症、狼疮性肾炎、梅尼尔氏症、微小血管性溶血性贫血、显微镜下多血管炎、米勒费雪综合症/急性散播性脑脊髓脊神经根病、混合型结缔组织病、多发性硬化症(ms)、肌风湿病、肌痛性脑脊髓炎(me)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺综合症(惠特克氏综合症)、风湿性多发性肌痛、多发性肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化/自体免疫胆管病、原发性丝球体肾炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、纯红细胞贫血、雷诺氏现象、赖特氏综合症/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿病、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合症、硬皮病/全身性硬化症、休格连氏综合症、僵人综合症、斯维特综合症(发热性嗜中性粒细胞性皮肤病)、全身性红斑狼疮(sle)、全身性硬皮病、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨大细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病或x连锁淋巴组织增生性疾病。

技术总结
本发明提供化合物、其组合物及使用其用于抑制CPTS1及治疗CPTS1介导的病症的方法。

技术研发人员：K·D·克罗特尔,L·怀特黑德,A·V·韦斯特,S·K·阿尔巴内塞,A·韦拉斯,S·罗宾逊,N·凯拉,S·坎波斯,K·德马科
受保护的技术使用者：林伯士克洛索有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14