作为药物活性化合物的大麻素衍生物及其制备方法与流程

发明领域本发明涉及作为药物活性化合物的大麻素衍生物及其制备方法。本发明的大麻素衍生物是大麻二酚(cbd)的类似物。cbd是一种非精神活性大麻素，已经被用于治疗多种疾病和紊乱。虽然这样的治疗保持前景，但在本领域中仍存在对更有效的治疗的需求，并且这已经通过本发明的大麻素衍生物实现。

背景技术：

0、发明背景

1、大麻素是在结构上或药理学上与大麻属植物(cannabis plant)的成分或者与大麻素受体cb1或cb2的内源性激动剂(内源性大麻素(endocannabinoid))相关的天然化合物和合成化合物。在自然界中产生这些化合物的唯一方式是通过大麻属植物。大麻属(cannabis)是大麻科(cannabaceae)中的开花植物的属，包括物种大麻(cannabissativa)、印度大麻(cannabis indica)和莠草大麻(cannabis ruderalis)(有时被认为是大麻的一部分)。

2、大麻属植物包含化合物的高度复杂的混合物。已经鉴定出至少568种独特的分子。在这些化合物中有大麻素、萜类化合物、糖、脂肪酸、类黄酮、其他烃、含氮化合物和氨基酸。

3、大麻素通过多种受体发挥它们的生理学作用，所述受体包括但不限于肾上腺素能受体、大麻素受体(cb1和cb2)、gpr55、gpr3或gpr5。大麻属植物中存在的主要大麻素是大麻素酸(cannabinoid acid)δ9-四氢大麻酚酸(δ9-tetrahydrocannabinolic acid)(δ9-thca)和大麻二酚酸(cbda)，以及少量的它们相应的中性的(脱羧基的)大麻素。此外，大麻属可以含有较低水平的其他次要大麻素。

4、目前市场上存在四种基于大麻素的批准的药物产品。这些药物产品是：屈大麻酚(dronabinol)它是合成的四氢大麻酚(thc)，被批准用于治疗aids中的食欲不振以及治疗由癌症化疗引起的严重恶心和呕吐；大麻隆(nabilone)它是合成的大麻素和thc的类似物，被批准用于治疗对常规止吐药无响应的由细胞毒性化疗所引起的恶心和呕吐；nabiximols两种大麻属植物提取物的混合物，其被批准用于治疗神经性疼痛、痉挛、膀胱过度活动症和多发性硬化的其他症状；以及高度纯化的植物cbd其在美国被批准用于治疗超过2岁的儿童和成人的dravet综合征和lennox-gastaut综合征。

5、如上文可以看出的，大麻素是可以从大麻属植物天然地获得的或经由化学合成半合成或合成地产生的一类化合物。

6、已经鉴定出多于100种不同的大麻素。这些大麻素可以被分为如下不同的组：植物大麻素(phytocannabinoid)；内源性大麻素和合成大麻素(其可以是新的大麻素或者植物大麻素或内源性大麻素的合成地产生的形式)。《handbook of cannabis》，roger pertwee，第1章，第3页至第15页详述了迄今为止已知的大麻素。

7、大麻二酚(cbd)是大麻属物种诸如工业大麻植物(hemp plant)(大麻)的主要大麻素成分。与其他大麻素诸如thc不同，大麻二酚不与cb1受体或cb2受体结合，或者其与受体的结合在诱发药理学作用方面是可忽略的。因此，大麻二酚不引起由cb1受体或cb2受体介导的中枢神经系统作用或外周神经系统作用。cbd具有小的精神药物(拟大麻(cannabimimetic))活性或不具有该活性，并且其分子结构和性质与其他大麻素的分子结构和性质显著不同。

8、大麻二酚施用已经是研究的主题，该研究试图为可能响应于这样的治疗的多种疾病和紊乱提供可选择的治疗。

9、虽然诸如gong等人(2019)的文献已经描述了产生cbd的c4’-取代的衍生物的可能的合成路线，给出了可以潜在地产生和潜在地测试的范围广泛的化合物，但没有提供任何数据来表明这样的化合物的功效，更不用说任何特定的化合物在疾病治疗中与其他化合物相比将具有特定的益处。

10、根据这些考虑已经设计了本发明。

技术实现思路

0、发明简述

1、以其最一般地，本发明涉及一种合成的大麻素化合物，该合成的大麻素化合物具有生物学活性，并且因此可用于治疗疾病。这样的新的化合物可以通过多种途径施用，所述多种途径包括但不限于口服、经皮、含服、鼻、肺、直肠或眼部。这样的化合物可以用于治疗或预防医学病症(condition)诸如癫痫。

2、本发明的大麻二酚衍生物是(1′r，2′r)-5′-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2’-(丙-1-烯-2-基)-1′，2′，3′，4′-四氢-[1，1′-联苯]-2，6-二醇，并在全文中将被称为式(i)的化合物或化合物1。

3、在本发明的第一方面中，提供了式(i)的化合物，或其盐：

4、

5、在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面的化合物和一种或更多种另外的成分，所述一种或更多种另外的成分选自载体、稀释剂(例如油)、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

6、优选地，第二方面的药物组合物呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂(electuary)、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、含片(pastille)、胶囊、扁囊剂、小丸、安瓿、丸剂(bolus)、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。

7、在本发明的第三方面中，提供了用于治疗方法的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。

8、优选地，第三方面的治疗方法是癫痫、全身性癫痫发作或强直阵挛性癫痫发作的治疗方法。

9、在本发明的第四方面中，提供了用作药物(medicament)的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。

10、优选地，第四方面的药物是用于治疗癫痫、全身性癫痫发作或强直阵挛性癫痫发作的药物。

11、在本发明的第五方面中，提供了一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。

12、下面更详细地描述本发明的这些和其他方面以及实施方案。

技术特征：

1.一种式(i)的化合物或其盐，

2.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物和一种或更多种另外的成分，所述一种或更多种另外的成分选自载体、稀释剂(例如油)、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、含片、胶囊、扁囊剂、小丸、安瓿、丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。

4.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗方法。

5.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗癫痫。

6.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗全身性癫痫发作。

7.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗强直阵挛性癫痫发作。

8.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作药物。

9.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗癫痫的药物。

10.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗全身性癫痫发作的药物。

11.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗强直阵挛性癫痫发作的药物。

12.一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物。

技术总结
本发明涉及作为药物活性化合物的大麻素衍生物及其制备方法。本发明的大麻素衍生物是大麻二酚(CBD)的类似物。CBD是一种非精神活性大麻素，已经被用于治疗多种疾病和紊乱。虽然这样的治疗保持前景，但在本领域中仍存在对更有效的治疗的需求，并且这已经通过本发明的大麻素衍生物实现。

技术研发人员：艾伦·詹姆斯·西尔科克,安托万·米列特,谢嘉茵,保罗·斯图尔特·欣奇利夫,安德鲁·夏普
受保护的技术使用者：吉伟研究有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15