化合物的固体形式的制作方法

本公开整体涉及调节真核起始因子2b(eif2b)的化合物的固体形式、其药物组合物、其治疗用途以及用于制备该固体形式的工艺。

背景技术：

1、本公开涉及真核起始因子2b(eif2b)的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途，例如，在治疗疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病、消失性白质病、als和额颞叶痴呆中的用途。

技术实现思路

1、本公开提供了化合物i(cas登记号2278265-85-1)及其盐、共晶体、溶剂化物和水合物的多晶型和/或无定形形式。本文还描述了用于制备化合物i的形式的工艺、包含化合物i的形式的药物组合物，以及使用此类形式和药物组合物治疗由eif2b介导的疾病的方法。

技术特征：

1.2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式c多晶型物，其表现出具有位于18.5、23.3、25.1和25.8处的以±0.2度2-θ表示的峰的x射线粉末衍射图，其中所述x射线粉末衍射图是使用cukα辐射制得的。

2.如权利要求1所述的形式c多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.3、17.9和20.2的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。

3.如权利要求1-2中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自14.4、17.3、17.9、20.2和20.6的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。

4.如权利要求1-3中任一项所述的形式c多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、22.2、22.6和22.9±0.05°2θ处的峰的x射线粉末衍射图。

5.如权利要求1-4中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述衍射图基本上如图5所示。

6.如权利要求1-5中任一项所述的形式c多晶型物，其特征在于显示出位于约132.3℃的吸热起始的差示扫描量热法(dsc)曲线。

7.如权利要求1-6中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述差示扫描量热法(dsc)曲线基本上如图6所示。

8.如权利要求1-7中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述动态蒸气吸附(dvs)等温线基本上如图7所示。

9.如权利要求1-8中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述多晶型物是无水物。

10.如权利要求1-9中任一项所述的形式c多晶型物，其中所述多晶型物具有约1.02微克/毫升的水溶解度。

11.如权利要求1-10中任一项所述的形式c多晶型物，其通过使2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式a多晶型物经受高能研磨而产生，所述形式a多晶型物表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的x射线粉末衍射图，其中所述x射线粉末衍射图是使用cukα辐射制得。

12.2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的形式a多晶型物，其表现出具有位于22.2、22.6和22.9处的以±0.2度2-θ表示的峰的x射线粉末衍射图，其中所述x射线粉末衍射图是使用cukα辐射制得的，其中所述化合物被微粉化。

13.如权利要求12所述的形式a多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8和21.0的一个或多个以±0.2度2-θ表示的峰。

14.如权利要求12所述的形式a多晶型物，其中所述衍射图进一步包含选自17.8、20.0、20.8、21.0和26.7的两个或更多个以±0.2度2-θ表示的峰。

15.如权利要求12-14中任一项所述的形式a多晶型物，其具有基本上没有位于16.4、16.9、18.5、23.3、25.1和25.8±0.05度2-θ±0.05°2θ处的峰的x射线粉末衍射图。

16.如权利要求12-15中任一项所述的形式a多晶型物，其中所述衍射图基本上如图1所示。

17.如权利要求12-16中任一项所述的形式a多晶型物，其特征在于显示出位于约126.5℃的吸热起始的差示扫描量热法(dsc)曲线。

18.如权利要求12-17中任一项所述的形式a多晶型物，其中所述dsc曲线基本上如图2所示。

19.如权利要求12-18中任一项所述的形式a多晶型物，其中所述动态蒸气吸附(dvs)等温线基本上如图3所示。

20.如权利要求12-19中任一项所述的形式a多晶型物，其中所述形式a是无水物。

21.如权利要求12-20中任一项所述的形式a多晶型物，其中所述形式a具有约9.7微克/毫升的水溶解度。

22.如权利要求12-21中任一项所述的形式a多晶型物，其通过在室温下使反溶剂的蒸气扩散到2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺的溶液上而产生。

23.如权利要求1-22中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是基本上纯的形式。

24.一种药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的多晶型物和一种或多种药学上可接受的载体。

25.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少99％的所述2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺呈结晶形式。

26.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少95％的所述2-(4-氯苯氧基)-n-[3-[5-[顺式-3-(三氟甲氧基)环丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺呈结晶形式。

27.一种用于治疗至少部分由真核起始因子2b介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至23中任一项所述的结晶化合物或权利要求24至26中任一项所述的药物组合物。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病或疾患是神经退行性疾病。

29.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是亚历山大病、阿尔珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、贝敦氏病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-贝敦氏病)、牛海绵状脑病(bse)、卡纳万氏病、柯凱因氏综合征、皮质基底节变性、克-雅二氏病、额颞叶痴呆、消失性白质病、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克综合征、亨廷顿病、hiv相关痴呆、肯尼迪病、克拉培氏病、库鲁病、路易体痴呆、马-约二氏病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经型疏螺旋体症、帕金森病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒疾病、雷夫苏姆氏病、山德霍夫氏病、谢尔德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏病、胰岛素抗性或脊髓痨。

30.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病、als、帕金森病或痴呆。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述痴呆是额颞叶痴呆(ftd)。

32.如权利要求30所述的方法，其中所述疾病是als。

33.一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至23中任一项所述的结晶化合物或权利要求24-26中任一项所述的药物组合物。

技术总结
制备了本文指定为化合物I的2‑(4‑氯苯氧基)‑N‑[3‑[5‑[顺式‑3‑(三氟甲氧基)环丁基]‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基]‑1‑双环[1.1.1]戊烷基]乙酰胺的形式并且将其以固态进行表征。还提供了制造工艺和使用所述化合物I的形式的方法。

技术研发人员：C·R·H·黑尔,Y·兰,A·苏达卡
受保护的技术使用者：戴纳立制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15