一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂的制作方法

本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。

背景技术：

1、基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。

2、脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle，lnp)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，fda批准了利用lnp递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用lnp技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，fda分别批准了moderna和biontech&辉瑞的covid-19疫苗，此两种疫苗均是利用lnp技术来递送mrna药物，以实现对covid-19病毒预防。

3、lnp通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对lnp性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。

4、因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。

3、本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。

4、本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。

5、本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。

6、用于解决问题的方案

7、第一方面，本发明提供了如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，

8、

9、其中：

10、x为其中：

11、ra和ra’各自独立地为氢、c1-c24烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、c1-c24杂烷基、c3-c24环烷基、3-24元杂环烷基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，

12、ra和ra’各自独立地为或者，

13、ra和ra’相互连接成z；

14、每一个z各自独立地为c1-c24亚烷基、c1-c24亚杂烷基、c6-c10亚芳基或5-10元亚杂芳基；

15、w为氢、c1-c24烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、c1-c24杂烷基、c3-c24环烷基、3-24元杂环烷基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，

16、w为

17、每一个a1、a2、a3和a4各自独立地为-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-c(＝o)-、-o-、-s(o)-、-s-s-、-c(＝o)s-、-sc(＝o)-、-nr2c(＝o)-、-c(＝o)nr2-、-nr2c(＝o)nr2-、-oc(＝o)nr2-、-nr2c(＝o)o-或-o(c＝o)o-；

18、每一个r1各自独立地为c1-c24烷基或c2-c24烯基；

19、每一个r2各自独立地为氢或c1-c24烷基；

20、每一个b1、b2、b3和b4各自独立地为c1-c8亚烷基或c2-c8亚烯基；

21、每一个m各自独立地为0或1；

22、所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为n、nh、o、s、s(＝o)或s(＝o)2。

23、第二方面，本发明提供了上述式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。

24、第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。

25、第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。

26、第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。

27、发明的效果

28、本发明提供了一系列结构新颖的式(i)化合物，作为一种新型阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且由于带有叔胺结构，可在不同ph下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。含有多个可降解的官能团，使得脂质可以帮助核酸在体内更多的释放，表达效果更好；含有多个可降解的官能团，使得脂质代谢速度更快。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。

29、进一步地，该化合物合成路线简单，原料便宜易得，具有很高的市场潜力。

技术特征：

1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，

10.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价化合物或前体药物：

11.一种脂质载体，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。

12.根据权利要求11所述的脂质载体，其特征在于，

13.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求11或12所述的脂质载体，以及核酸药物；

14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求11或12所述的脂质载体，或根据权利要求13所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；

技术总结
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。

技术研发人员：黄珂,葛滨溪,高银佳,张楠,董兆芳,孙振华
受保护的技术使用者：苏州科锐迈德生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15