一种莫诺匹拉韦的合成方法
一、技术领域：
1.本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及一种莫诺匹拉韦的合成方法。
二、
背景技术：2.结构如式(i)所示的β-d-n4羟基胞苷-5'-异丙酯是一种广谱抗病毒药，具有良好的耐受性，其作用机制是广谱rna病毒通过阻断rna的抑制活性特别是抑制sars-cov-2复制的聚合酶来阻止病毒的传入。该药商品名为莫诺匹拉韦(molnupiravir)，由埃默里大学研发。该药于2021年10月28日获美国食品药品监督管理局(即fda)批准上市。
[0003][0004]
目前已经报道的合成莫诺匹拉韦(i)的合成方法主要如下：
[0005][0006]
专利wo2019113462a1是以尿苷为原料，经过丙酮保护、5-位羟基的选择性酯化、三氮唑偶联、羟胺化反应、脱保护等五步反应，经过复杂的结晶得到莫诺匹拉韦。
[0007][0008]
n.vasudevan等人则以胞苷为原料，相比于尿苷来说，胞苷是一种相对价格便宜、容易获得的原料，他们通过醋酸羟胺先进行羟胺化反应，再使用novozym435脂肪酶对5-位羟基进行酯交换反应。或者调整反应顺序两步合成了目标产物莫诺匹拉韦(chemcomm,2020,56:13363-13364)。
[0009][0010]
tamasbenkovics等人以呋喃糖为原料(chemrxiv,2020:1-5)，经过5-位选择性酯化反应，偶联，羟胺化三步合成了目标产物莫诺匹拉韦。
三、
技术实现要素：[0011]
本发明的目的是提供一种反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合大规模生产的莫诺匹拉韦的合成方法。
[0012]
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0013]
一种式(i)所示的莫诺匹拉韦的合成方法，包括以下步骤：在反应溶剂中，化合物(v)在脂肪酶的作用下与酯化试剂发生酯化反应生成化合物(i)，即莫诺匹拉韦；所述的酯化试剂为异丁酸乙烯酯、异丁酸2-丙烯酯中的至少一种，所述的脂肪酶为novozym435脂肪酶；其反应式如下所示：
[0014][0015]
作为优选，所述反应溶剂为醚类溶剂；进一步优选所述醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环四氢呋喃中的至少一种。所述反应溶剂的体积用量以化合物(v)的质量计优选为10-20ml/g。
[0016]
作为优选，所述化合物(v)与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.5，更优选为0.05～0.15，最优选1:0.1。
[0017]
作为优选，所述化合物(v)与酯化试剂的投料摩尔比为1：0.8～5，更优选为1:1～2.5，最优选1:2。
[0018]
作为优选，酯化反应的温度是20～70℃，更优选是55～65℃。
[0019]
作为优选，酯化反应的时间为1～4h，更优选为2～3h。
[0020]
本发明在酯化反应完成后，所得反应混合物通过简单后处理即可得到目标产物，所述后处理方法为：所得反应混合物进行过滤，滤液用乙酸乙酯萃取、水洗涤，分层分离，水相再用乙酸乙酯萃取多次，tlc监测直至水相中无产物为止，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，脱溶，得到莫诺匹拉韦。
[0021]
作为优选，所述莫诺匹拉韦的合成方法还包括以下步骤：
[0022]
(1)式(ii)所示的n4-乙酰胞嘧啶和四乙酰核糖经偶联反应得到化合物(iii)；
[0023]
(2)化合物(iii)在碱存在下和甲醇反应得化合物(iv)；
[0024]
(3)化合物(iv)与羟胺发生羟胺反应生成化合物(v)；
[0025]
反应式如下：
[0026][0027]
作为优选，所述步骤(1)按照如下实施：向有机溶剂a中加入式(ii)所示的n4-乙酰胞嘧啶，室温下滴加三甲基氯硅烷(tmscl)，升温至120～130℃直至反应液变成无色透明后，减压蒸除三甲基氯硅烷，将无色残余物溶于有机溶剂b中，室温下加入四乙酰核糖和路易斯酸催化剂后，升温至65～75℃进行偶联反应，反应结束后经后处理得到化合物(iii)。
[0028]
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述的有机溶剂a为六甲基二硅氧烷(hmds)；所述有机溶剂b为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或其任意混合物，更优选为二氯乙烷。
[0029]
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述路易斯酸催化剂为无水四氯化锡、无水氯化铁、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯或三氟甲烷磺酸，更优选为无水四氯化锡。
[0030]
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述n4-乙酰胞嘧啶与四乙酰核糖的投料摩尔比为1：0.9～2，更优选为1：1～1.1。
[0031]
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述所述n4-乙酰胞嘧啶与三甲基氯硅烷、路易斯酸催化剂的投料比为20g：20-30ml：1.5-2.5ml。
[0032]
本发明步骤(1)的偶联反应过程用tlc进行监测，待原料转化完全后结束反应。反应结束后，后处理操作推荐为：所得反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和至ph为中性，再进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得化合物(iii)。
[0033]
作为优选，步骤(2)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的至少一种。
[0034]
作为优选，步骤(2)中，所述化合物(iii)与甲醇、碱的投料比为1g：10-20ml：0.1-0.2g。
[0035]
作为优选，步骤(2)中，反应在室温下进行，通过tlc监测反应过程，待原料完全反应后结束反应，反应结束后，反应液经去除溶剂、干燥得到化合物(iv)。
[0036]
作为优选，步骤(3)中，所述的羟胺为羟胺的硫酸盐或盐酸盐。
[0037]
作为优选，步骤(3)中，所述化合物(iv)与羟胺的摩尔比为1：1～2。
[0038]
作为优选，步骤(3)中，所述反应在水中进行。
[0039]
作为优选，步骤(3)中，反应温度为55-65℃。该步骤通过tlc监测反应过程，待原料反应完全后，直接过滤反应液，即得到化合物(v)。
[0040]
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
[0041]
1.本发明由化合物(ii)合成化合物(i)的合成路线，起始原料廉价易得，反应过程步骤较少，反应条件较为温和，反应收率较高，适于工业化生产。
[0042]
2.本发明中，化合物(v)与酯化试剂经酶催化转化为目标产物莫诺匹拉韦(i)，产
物收率高，反应过程绿色环保。
四、具体实施方式：
[0043]
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0044]
实施例1
[0045]
(1)将市购的化合物(ii)(20g，0.13mol)溶于hmds(100ml)中，室温下滴加tmscl(20ml)，升温至120℃，1.5h后变为无色透明，减压蒸除溶剂hmds，将无色残余物溶于100ml的二氯乙烷中，室温下加入四乙酰核糖(45.5g，0.14mol)并且室温下加入催化剂sncl4(1.2ml，0.01mol)，升温至70℃反应3h，tlc监测，待原料转化完全后，用饱和碳酸氢钠(100mlx2)、水(100mlx2)、饱和食盐水(100mlx2)依次洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得白色固体化合物(iii)(49.3g)。
[0046]
(2)将实施例1步骤(1)制得的化合物(iii)(49.3g，0.12mol)加入三颈烧瓶，溶于甲醇(200ml)中，室温下加入催化剂nahco3(4.9g，wt10％)，于室温30℃搅拌反应10h，tlc检测原料完全反应完全后，反应液减压蒸除溶剂甲醇，干燥后得白色固体化合物(iv)(28.8g，99％)。
[0047]
(3)将实施例1步骤(2)制得的化合物(iv)固体(28.8g，0.12mol)，溶于水(200ml)中，加入硫酸羟胺(21.3g，0.13mol)，于70℃反应6h，反应液由无色透明变为黄色浑浊，tlc监测反应完全后，直接过滤反应液，得到白色固体化合物(v)(31.1g，99％)。
[0048]
(4)将实施例1步骤(3)制得的化合物(v)(31.1g，0.12mol)、异丁酸乙烯酯(27.4g，0.24mol)、novozym435脂肪酶(3.1g)依次加入三颈烧瓶中，再加入2-甲基四氢呋喃(200ml)，于60℃反应2h。过滤，滤液中加入乙酸乙酯(100mlx2)、水(20mlx2)，分层分离，水相再用乙酸乙酯萃取多次，tlc监测直至水相中无产物为止，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体(i)莫诺匹拉韦(28g)。
[0049]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δ6.96(d,j＝8.2hz,1h),5.87(d,j＝4.9hz,1h),5.66(d,j＝8.2hz,1h),4.34(d,j＝3.7hz,2h),4.18(t,j＝5.0hz,1h),4.16
–
4.09(m,2h),2.67(m,1h),1.23(dd,j＝7.0,1.8hz,6h).
[0050]
实施例2
[0051]
在装有与大气相通的回流冷凝管和温度计的250ml反应瓶中，依次加入化合物(v)(20.0g，72.2mmol)、异丁酸乙烯酯(16.5g，144.4mmol)、novozym435脂肪酶(2.0g)、2-甲基四氢呋喃(100ml)，于60℃下搅拌反应2～6h。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mlx2)、水洗涤(20mlx2)，分层分离，水相再用乙酸乙酯萃取多次，tlc监测直至水相中无产物为止，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体(i)莫诺匹拉韦18.1～19g。
[0052]
比较例1
[0053]
用lpl脂肪酶(2.0g)替代novozym435脂肪酶(2.0g)，其他条件与实施例2相同，即用化合物(v)(20.0g，72.2mmol)、异丁酸乙烯酯(16.5g，144.4mmol)和2-甲基四氢呋喃(100ml)，于室温至60℃下反应2～6h，未发现有目标产物生成。