一种手性N-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺的合成方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种通过n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺不对称加氢制备手性n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺化合物的合成方法。

背景技术：

1、n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺(抗倒胺)是一种植物生长延缓剂，可抑制水稻植株赤霉素的合成，对水稻有很强的选择性抗倒伏作用。使用这种抗倒胺，稻谷每穗谷粒数减少，但谷粒成熟率提高，使实际产量增加。因此，抗倒胺被广泛用于水稻生产中。

2、研究表明，n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺的s-型的抗倒伏作用显著大于r-型以及消旋体[(1)kato,m.；sasahara,k.；ochi,k.；akita,h.；oishi,t.chem.pharm.bull.1991,39,2498-2501.]。因此，合成手性纯的n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺具有非常重要的意义。

3、目前，合成手性纯的n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺主要是通过酵母催化还原相应的酮的方式得到[(1)kato,m.；sasahara,k.；ochi,k.；akita,h.；oishi,t.chem.pharm.bull.1991,39,2498-2501.(2)japan,jp60112771a1985-06-19]。然而，这些方法的催化活性低，需要较长的反应时间。过渡金属催化酮的不对称氢化是合成手性醇最有效的方法之一[(3)xie,j.；liu,x.；xie,j.；wang,l.；zhou,q.angew.chem.int.ed.2011,50,7329.(4)wu,u.；xie,y.；li,p.；li,x.；liu,y.；dong,x.；zhang,x.org.lett.2016,18,2938.(5)császár,z.；szabó,e.z.；bényei,a.c.；bakos,j.；farkas,g.catal.commun.2020,146,2938.]。因此，通过过渡金属催化n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺不对称氢化，合成手性纯的n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺具有非常高的研究意义与工业前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种手性n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺化合物的合成方法，该方法以氢气为还原剂，使用廉价的工业碱，操作简单、反应活性高，具有很高的工业应用价值。

2、本发明提供了一种手性n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺化合物的合成方法，以n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺和氢气为原料，金属铱和苯乙胺骨架pnn配体原位形成络合物为催化剂，在碱添加剂作用下，发生不对称氢化以高收率、高ee值获得n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺。具体步骤如下：

3、金属铱和苯基骨架的pnn配体按摩尔比1:1.1-1:2.2于反应介质中剧烈搅拌，随后将n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺的反应介质溶液加入其中，加入碱添加剂，将其置于高压反应釜中，占反应釜体积70％以下，用氢气置换反应釜内气氛，充氢至3-5mpa，20-60℃下反应1-24小时，冷却到室温后释放氢气，除去溶剂，分离得到手性纯的n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺。

4、

5、反应介质甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。优选为甲醇。

6、碱添加剂选自koh、naoh、na2co3、cs2co3、k2co3、nahco3、ipr2net、iprnme2、net3、tbuok、tbuona、tbuoli、meona、meok或k3po4中的一种或两种以上。优选为k2co3。

7、金属铱选自[ir(cod)cl]2、[ir(cod)2]bf4、[ir(pcy3)(cod)(py)]+pf6-中的至少一种，优选为[ir(cod)cl]2。

8、所述的金属铱和苯乙胺骨架pnn配体原位形成的络合物为催化剂，pnn配体结构通式如下：

9、

10、式中：

11、ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等芳环上碳数为c6-c60(优选为c6-c30，更优选为c6-c24)的芳香基团；所述取代基为c1-c40(优选为c1-c30，更优选为c1-c6)烷烃基、c1-c40(优选为c1-c30，更优选为c1-c6)烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；

12、r1、r2为相同或不同基团，为氢、c1-c40(优选为c1-c30，更优选为c1-c6)烷烃基；芳环上碳数为c6-c60(优选为c6-c30，更优选为c6-c24)的芳香基团，芳环上含有一个或多个n、s、o、p杂原子的芳环上碳数为c3-c60芳香基团(优选为c3-c30，更优选为c3-c24)；

13、r1、r2可与n原子共同组成如下所示的环状基团，其中n为1-6(优选为1-5，更优选为3-5)的自然数；

14、

15、所述的手性苯基膦-1,2-二苯基乙二胺配体，上述环烷基及环烷基衍生基团优选为六元哌啶环l-1a；

16、

17、所述底物和催化剂的摩尔比为100-50000：1；

18、所述底物和碱添加剂的摩尔比为10-10000：1；

19、所述的催化反应条件为：

20、温度：室温-100℃，优选为20℃；

21、压力：3-5mpa；

22、时间：0.1-24小时，优选为12小时。

23、本发明具有以下优点：

24、1、反应活性高、反应条件温和，收率高；

25、2、使用氢气为原料，甲醇为溶剂，反应体系绿色环保；

26、3、催化剂制备简单且高效，整个工艺适合工业化生产；

技术特征：

1.一种手性n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺的合成方法，其特征在于：以n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺和氢气为原料在利用金属铱和苯乙胺骨架pnn配体原位形成的络合物为催化剂，碱添加剂催化体系下发生氢化反应生成n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺。

2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺化合物具有以下结构：

3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述手性n-(4-氯-2-(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺化合物具有以下结构：

4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的金属铱和苯乙胺骨架的pnn配体原位形成络合物为催化剂，pnn配体结构通式如下：

5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碱添加剂选自koh、naoh、na2co3、cs2co3、k2co3、nahco3、ipr2net、iprnme2、net3、tbuok、、tbuona、tbuoli、meona、meok或k3po4中的一种或两种以上；优选为k2co3。

6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种或两种以上；优选为甲醇。

7.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述底物(n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺)和催化剂(以铱化合物计)的摩尔比为100-50000：1(优选为100-5000：1，更优选为100-1000：1)。

8.按照权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于：所述底物(n-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)异烟酰胺)和碱添加剂的摩尔比为1-1000：1(优选为10-1000：1，更优选为10-100：1)。

9.根据权利要求1-8任一所述的合成方法，其特征在于：该方法具体为：

技术总结
本发明提供了一种手性N‑(4‑氯‑2‑(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺(抗倒胺)的合成方法。该方法以N‑(2‑苯甲酰基‑4‑氯苯基)异烟酰胺为原料，利用金属铱和苯乙胺骨架PNN配体原位形成的络合物为催化剂，甲醇为溶剂，碳酸钾为碱添加剂，在此均相催化体系下发生氢化反应，并以>99％收率、>99％ee值得到N‑(4‑氯‑2‑(羟基(苯基)甲基)苯基)异烟酰胺。该方法活性高、条件温和，具有很高的工业应用价值。

技术研发人员：胡向平,万银波
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15