一种三苄糖苷中间体的制备工艺的制作方法

本发明属于药物合成，具体涉及一种三苄糖苷中间体的制备工艺。

背景技术：

1、三苄糖苷(tribenoside，tbs)，是1999年由日本ciba公司首先开发为治疗痔疮的口服药物，适用于内痔的出血和肿胀。由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。三苄糖苷化学名为乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷，cas登记号：10310-32-4，具体结构如下所示：

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3、目前已报道的三苄糖苷的合成方法，通常以单丙酮葡萄糖为原料，先与氯化苄反应制备三苄基单丙酮葡萄糖(中间体i)后，再经后续反应制得三苄糖苷，相关反应路线如下：

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5、由上可知，中间体i是合成三苄糖苷的重要中间体，中间体i为油状物，生产过程中中间体i合成后需要如下处理步骤：加水和有机溶剂静置分层，有机层再用水洗，减压蒸馏至无馏分，制得中间体i；不仅工艺繁琐，且溶剂消耗量大，易造成三废增加，同时溶剂回收也会增加工艺成本。针对现有中间体i制备工艺存在的不足，本申请发明人在实验中偶然发现一种新的制备工艺，可以减少溶剂使用，简化工艺步骤，节约工艺成本。

技术实现思路

1、针对目前三苄糖苷合成中间体i制备工艺存在的问题，本发明提供了一种新的三苄糖苷中间体制备工艺。本工艺简单、高效，无需有机溶剂萃取，可显著降低生产成本。

2、本发明具体通过如下技术方案实现：

3、一种三苄糖苷中间体的制备工艺，包括如下步骤：

4、步骤1、将单丙酮葡萄糖、反应溶剂、无机碱加入反应瓶中，控温t1滴加氯化苄，滴毕，继续保温反应时间t1；

5、步骤2、向反应液中加水，控温t2搅拌时间t2，静置分液，取下层并向其中加水，控温t2搅拌时间t2，静置分液，取下层，得黄色油状物中间体i。

6、优选地，所述单丙酮葡萄糖与氯化苄、无机碱的投料摩尔比为1：3～5：4.5～6.5，优选1：4：5。

7、优选地，所述单丙酮葡萄糖与反应溶剂的质量体积比为1：5～10g/ml，优选1：8g/ml。

8、优选地，所述反应溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种，优选二甲基亚砜。

9、优选地，所述无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，优选氢氧化钠、氢氧化钾。

10、优选地，所述控温温度t1为35℃～45℃，优选35～40℃。

11、优选地，所述时间t1为4～5h。

12、优选地，所述控温温度t2为30℃～40℃，优选30℃～35℃。

13、优选地，所述时间t2为0.5～1.0h，优选0.5h。

14、优选地，当向反应液中加水时，所述反应溶剂与水的体积比为1：1.25～2.5，优选1：1.75。

15、优选地，当取下层并向其中加水时，所述下层物质与水的体积比为1：1.25～2.5，优选1：1.75。

16、本发明的技术效果：

17、本发明提供了一种新的三苄糖苷中间体制备工艺，本工艺简单、高效，可与后续反应一锅进行，避免了现有技术中以有机溶剂萃取再减压蒸馏的后处理方式，减少三废产生，可显著降低生产成本，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种三苄糖苷中间体的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单丙酮葡萄糖与氯化苄、无机碱的投料摩尔比为1：3～5：4.5～6.5。

3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单丙酮葡萄糖与反应溶剂的质量体积比为1：5～10g/ml。

4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述反应溶剂选自二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述控温温度t1为35℃～45℃。

7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述时间t1为4～5h。

8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述控温温度t2为30℃～40℃。

9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述时间t2为0.5～1.0h。

10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，当向反应液中加水时，所述反应溶剂与水的体积比为1：1.25～2.5；当取下层并向其中加水时，所述下层物质与水的体积比为1：1.25～2.5。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种三苄糖苷中间体的制备工艺。本工艺以单丙酮葡萄糖为原料，与氯化苄反应制备中间体三苄基单丙酮葡萄糖，工艺简单、高效，反应条件温和，同时避免了现有技术中以有机溶剂萃取再减压蒸馏的后处理方式，减少三废产生，适合工业化生产。

技术研发人员：刘忠,鹿晓东,丁军
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19