一种卡铂络合物二酸络卡及其水针剂的制备方法与流程

本发明涉及一种新的卡铂络合物二酸络卡及其水针剂，它是一种广谱抗癌药物，特别适用于肺癌和腺癌，譬如前列腺癌。具体而言，本发明涉及一种二酸络卡的水针剂和粉针剂的制备方法。

背景技术：

1、2000年9月，国内出现了一件铂类化学合成抗癌药专利(cn1311183a)，据称疗效与卡铂相当而毒性较低，化学稳定性和水中溶解度均明显优于卡铂。在国内受到很大重视和极高的评价。该化合物是一个由卡铂与1，1-环丁烷二羧酸通过4 条氢键构成的超分子结构，它比只有一个四元环的卡铂多一个四元环，被称之为“双环铂”，其结构式如2所示，图中的虚线表示4条氢键：

2、

3、双环铂是一种无色晶体，熔点197℃。我们的研究显示，其熔点可达198-200℃，甚至略微超过200℃。该超分子结构在多数情况下呈针状结晶体：给予足够的时间，晶体可以长大至2cm以上，快速结晶给出细微的针晶；大规模制备时，细小的针状晶体聚集成饼状。

4、双环铂是由卡铂与1，1-环丁烷二羧酸在水中通过氢键结合而产生：

5、

6、仅仅一步反应，看似非常简单，但原创专利(cn1311183a)并未公开其真实

7、的制备程序。

8、在我们zl 2018 1 0611726.7的“背景技术”中，我们剖析了之前专利申请的误导或错误，在实验部分以实施例1和2严格重复原创程序(cn1314357a)，证明其产物乃是卡铂；以实施例3严格重复cn104693245a，产物的dsc图谱证明其为混合物；以实施例4严格重复cn106132408a的实例5，以实施例5严格模拟专利cn106132408a的实施例7，证明产物是以卡铂为主的混合物；专利cn106995467a 因意义不明，未予检核。

9、我们认为双环铂固体是一种超分子化合物，其具有如下理化性质：

10、1、无色的针状晶体；

11、2、dsc熔点超过198℃，甚至略微超过200℃；

12、3、产品的纯度可以通过hplc检测。双环铂在hplc系统内表现为卡铂和1，1- 环丁烷二羧酸两个吸收峰，应基于标准曲线，同时计算此二者的含量。二者的克分子比应为1比1，二者的含量必须同时符合药典中对于卡铂所设定的标准(98.0-102％)，再将这两数据平均，得到双环铂的含量。我们产品的含量超过99.9％。

13、以上三点是双环铂的定性和定量标准，是充分而且必要的指标。符合这三条，就是正确并且合格的双环铂。

14、合格的双环铂必定表现出如下理化特性：

15、1、其xrpd图谱在7.5°和10.3-10.7°显示其特征峰，前者强大，后者微弱。在卡铂特征11.4-11.7°没有丝毫表现，说明不含卡铂。

16、2、双环铂(d2o或者dmso-d6)的核磁共振图谱1h-nmr和13c-nmr表现为等克分子卡铂与1，1-环丁烷二羧酸二者的叠加。(也就是与此二者的等克分子混合物相同，因此核磁共振谱不能单独作为双环铂存在或正确的证据。)

17、3、质谱图显示双环铂的分子离子峰515.4。(但质谱不能排除卡铂与1，1-环丁烷二羧酸二者混合物的可能，所以不能单独作为证据。)

18、4、双环铂的x射线单晶衍射谱：给出的晶胞数据为：α＝90.00°，β＝95.06(0)°，γ＝90.00°，z＝4。

19、结构式2所表征的双环铂是由我国化学家独立提出，拥有完整的知识产权，这在我国药学界是一件少有的重大事件。

20、然而矛盾的是：迄今(2022年6月)十年过去，双环铂依然没有获得国家食药总局(cfda)的最终认可，未能获得进入市场所必须的“国药文号”。

21、作为一个化学合成药，无论国内还是国际，均要求其纯度超过99.9％。可是当食药总局通过高效液相层析(hplc)检核该项目承担方的标准样品时，却发现在层析图中呈现2个吸收峰，纯度很低，而承担方对此未能提出合理解释，这是 cfda拒发“国药文号”的重大理由(附注1，cfda发给申报单位的批文)。

技术实现思路

1、双环铂是由卡铂与1，1-环丁烷二羧酸在水中通过氢键结合而成，为了与通常的共价键化合物相区别，化学界称其为超分子。必须强调的是：“超分子”并不意味着它“超级”强大，或者“超级”牢固，恰恰相反，因为氢键的键能仅为15-30 kj/mol，不到碳碳单键的键能326kj/mol的十分之一，它是很弱的，所以在结构式2中以虚线表达。

2、结构式2所示的超分子双环铂晶体本身迄今尚无任何医疗用途，但将其溶解于水，作为一种抗癌药。对比于卡铂水针剂，它表现出明显的稳定性和对于肿瘤细胞一定的选择性。依据人们的习惯，这水溶液便“顺理成章”地被称之为“双环铂水针剂”。

3、然而我们发现，图2所示的结构仅对于双环铂结晶固体正确，该晶体一旦遇水，即刻分解成它的组成部分卡铂和1，1-环丁烷二羧酸：

4、

5、在所谓“双环铂水针剂”中其实并不存在结构式2所示的双环铂。

6、卡铂和二羧酸都是牢固的化学结构，它们通过四条氢键结合成双环铂。前已提及，氢键很弱。双环铂仿佛是由四条棉纱绳捆绑着的2个铝合金结构。一旦遇水，水分子既是氢键强大的受体，又是氢键强大的供体，在水分子氢键的作用下，双环铂分子内的氢键立即被水分子的氢键取代(棉绳断裂)，回复为它的组成部分卡铂和二羧酸与水氢键的结合体，这就是双环铂的分解。

7、双环铂晶体遇水分解成卡铂和二羧酸，是我们的重要发现。正是在这发现的基础上，我们合理解释和解决了cfda对项目承担方的质疑；克服了获取“国药文号”的障碍；因为双环铂晶体在水中分解，所谓“双环铂水针剂”中其实没有双环铂，名不副实，我们将其正名为“二酸络卡水针剂”；进一步提出制备这种水针剂的新方法，是我们的发明。

技术特征：

1.一种新的卡铂络合物，其特征在于是由等可分子的卡铂与1，1-环丁烷二羧酸形成的络合物，通过彼此间的氢键以及与水分子的氢键，在水溶液内构成多种络合体的动态平衡，由于熵值极大化，明显比卡铂稳定，水中溶解度提高一倍，对肿瘤细胞表现出比卡铂为优的选择性。

2.一种二酸络卡的冻干粉的制备方法，其特征在于包括下述步骤：将卡铂投入注射用水，水的质量为卡铂量的30-100倍，优选35-40倍。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括：在加热和搅拌下，投入经过精制的等克分子量1，1-环丁烷二羧酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述加热温度为30-80℃，优选40-50℃；加热搅拌时间为30-60分钟。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括：加入医用活性炭在同温度下搅拌脱色30分钟，过滤两次，以hplc测定其浓度，加水调节至1.0％，灌装安瓿，得到“二酸络卡水针剂”。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括：对所述过滤两次后所得溶液加以冷冻干燥，冻干粉灌装安瓿。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于包括：将冷冻干燥所得到的二酸络卡冻干粉溶解于注射用水，配成浓度1.0％的溶液，成为“二酸络卡水针剂”。

技术总结
本发明涉及一种卡铂络合物二酸络卡及其水针剂和冻干粉的制备方法。所述方法包括将卡铂和等克分子量的1，1‑环丁烷二羧酸投入注射用水，水的质量为卡铂量的30‑100倍，优选35‑40倍。所得二酸络卡收率高，纯度高，方法简便。

技术研发人员：范如霖,袁国清,袁晨
受保护的技术使用者：范如霖
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12