一种四唑取代的苯乙酮化合物的制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体提供了一种四唑取代的苯乙酮化合物的制备方法。

背景技术：

1、氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑-2-基乙酯化合物(以下称“氨基甲酸酯化合物”)可用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯由韩国sk生物制药公司开发，于2019年fda批准上市，可用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。

2、在sk公司的专利cn101228138b中首次报道了其合成路线：

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4、其中1h-四氮唑的1位和2位都可以发生反应，分别生成1n醇和2n醇，需要进行柱层析分离，反应式如下：

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6、接着，sk公司在其专利cn102803233b、cn102574821b中又公开了新的制备方法，合成路线如下：

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8、2020年，sk公司又进一步申请了专利cn114901647a，该专利中声称通过1h-四氮唑与无机碱优先反应制备1h-四氮唑金属盐，再加入2-溴-2'-氯苯乙酮，可以使2n酮的收率提高，然后进一步发现1n酮在高温下不稳定，通过高温高压下可以分解成噁唑，通过酸洗进行清除，从而得到纯度较高的2n酮。1n酮分解反应式如下：

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10、目前，除上述sk公司相关专利外，尚未有其它有关氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑-2-基乙酯化合物合成路线的报道，现急需开发更多可供选择的适于工业化生产的工艺。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的氨基甲酸酯化合物中间体四唑取代的苯乙酮化合物的制备方法，其反应试剂廉价易得，反应后处理简单，适合大规模的工业化生产。

2、本发明所采用的技术方案如下：

3、制备式(i)所示化合物的方法，包括：

4、式(ii)化合物与四氮唑反应得到式(i)化合物

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6、其中r1-r5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基，以及任选被卤素取代的c1-10烷基、c1-10烷氧基、c2-10烯基和c2-10炔基。

7、进一步优选的，r1-r5独立地选自氢、卤素、三氟甲基。

8、进一步优选的，r1-r4为氢，r5为卤素，优选为氟、氯、溴、碘，更优选为氯。

9、一种实施方案中，所述反应在酸催化下进行。

10、所述反应温度为10-200℃，优选室温或回流温度。

11、所述酸为有机酸和/或无机酸，优选硫酸、磷酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、甲磺酸和/或三氟甲磺酸，更优选硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和/或三氟甲磺酸。

12、反应在无溶剂或溶剂存在下进行，所述溶剂为卤代烷烃、未取代的芳香烃、单烷基或多烷基取代的芳香烃、单卤代或多卤代的芳香烃、腈类、醚类、酰胺类溶剂中的一种或多种，优选苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、混二甲苯、氯苯和/或二氯苯。

13、另一种实施方案中，所述反应在溶剂、三配位磷化合物和偶氮二羧酸酯存在下进行。

14、所述反应温度为10-50℃，优选室温。

15、所述三配位磷化合物为三烷基膦、三环烷基膦、三芳基膦和/或三烷基取代的芳基膦，优选三丙基膦、三丁基膦、三环己基膦、三苯基膦和/或三邻甲苯基膦，更优选三环己基膦或三苯基膦。

16、所述偶氮二羧酸酯为偶氮二羧酸二苄酯和/或偶氮二羧酸二烷基酯，优选偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二丙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二丁酯和/或偶氮二甲酸二叔丁酯，更优选偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二异丙酯。

17、所述溶剂为卤代烷烃、未取代的芳香烃、单烷基或多烷基取代的芳香烃、单卤代或多卤代的芳香烃、腈类、醚类、酰胺类溶剂中的一种或多种，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环和/或甲苯，更优选四氢呋喃。

18、【定义和说明】

19、除非另有说明，本文所用的下列术语具有下列含义。

20、术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。

21、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基等。

22、术语“环烷基”指饱和单环或多环烃，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。

23、术语“烷氧基”是指基团-o-烷基，术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，术语“炔基”是指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述。

24、术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、联苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基。

25、术语“芳香烃”表示多不饱和的芳族烃，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(比如1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。芳香烃的非限制性实例包括苯、萘、联苯。

技术特征：

1.制备式(i)所示化合物的方法，包括：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在酸催化下进行，反应温度为10-200℃。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂、三配位磷化合物和偶氮二羧酸酯存在下进行，反应温度为10-50℃，优选室温。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酸为有机酸和/或无机酸，优选硫酸、磷酸、盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、甲磺酸和/或三氟甲磺酸；反应在无溶剂或溶剂存在下进行，所述溶剂为卤代烷烃、未取代的芳香烃、单烷基或多烷基取代的芳香烃、单卤代或多卤代的芳香烃、腈类、醚类、酰胺类溶剂中的一种或多种，优选苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、混二甲苯、氯苯和/或二氯苯。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述三配位磷化合物为三烷基膦、三环烷基膦、三芳基膦和/或三烷基取代的芳基膦，优选三丙基膦、三丁基膦、三环己基膦、三苯基膦和/或三邻甲苯基膦，更优选三环己基膦或三苯基膦；所述偶氮二羧酸酯为偶氮二羧酸二苄酯和/或偶氮二羧酸二烷基酯，优选偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二丙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二丁酯和/或偶氮二甲酸二叔丁酯，更优选偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二异丙酯；所述溶剂为卤代烷烃、未取代的芳香烃、单烷基或多烷基取代的芳香烃、单卤代或多卤代的芳香烃、腈类、醚类、酰胺类溶剂中的一种或多种，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环和/或甲苯。

6.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于：r1-r5独立地选自氢、卤素、三氟甲基。

7.如权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于：r1-r4为氢，r5为卤素，优选为氯。

技术总结
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种新的氨基甲酸酯化合物中间体四唑取代的苯乙酮化合物的制备方法，包括羟基苯乙酮化合物与四氮唑化合物反应，其解决了现有技术急需开发更多可供选择的适于工业化生产的工艺的技术问题，所述方法使用的反应试剂廉价易得，反应后处理简单，适合大规模的工业化生产。

技术研发人员：余增辉,王辉,许向阳,卢天宇,杨相平
受保护的技术使用者：江苏恩华药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24