一种杂环化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、“脑卒中”(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，cva)。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率较高。调查显示，城乡合计脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是中国成年人残疾的首要原因，脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。不同类型的脑卒中，其治疗方式不同。

2、目前，依达拉奉主要用于治疗缺血性脑卒中，但因其清除自由基和抗氧化作用已得到证实，各种实验研究亦显示依达拉奉对其他多种器官损伤具有保护作用，提示依达拉奉的作用不仅局限于治疗缺血性脑卒中，亦可在治疗各种与氧化应激密切相关的疾病中发挥作用。然而由于生物利用度较低，依达拉奉只能通过注射治疗脑卒中，口服的剂型更有助于脑卒中后期以及als(肌肉侧索硬化症)的治疗，因此发现一种能够口服的药物治疗脑卒中十分必要。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种杂环化合物及其制备方法。

2、本发明所提供的杂环化合物，为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、所述式(ⅰ)中，r独立地选自下述基团中的任意一种：(c1-c6)烷基或含有取代基的(c1-c6)烷基，(c3-c8)碳环基烷基，(c2-c8)烯基或含有取代基的(c2-c8)烯基，(c2-c8)炔基或含有取代基的(c2-c8)炔基、(c6-c20)芳基或含有取代基的(c6-c20)芳基，(c2-c20)杂环基或含有取代基的(c2-c20)杂环基，-ora，-nrbrc,-so2(ord)；

5、所述ra，rb，rc，rd独立地选自为氢，(c1-c5)烷烃或含有取代基的(c1-c5)烷烃、(c3-c8)碳环基烷基、(c2-c8)烯基或含有取代基的(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基或含有取代基的(c2-c8)炔基、(c6-c20)芳基或含有取代基的(c6-c20)芳基、(c2-c20)杂环基或含有取代基的(c2-c20)杂环基。

6、进一步的，所述式(ⅰ)中，r独立地选自下述基团中的任意一种：(c1-c6)烷基、卤素取代的(c1-c6)烷基、含氮和/或氧的杂环、(c1-c5)烷烃或含有取代基的(c1-c5)烷烃所取代的含氮和/或氧的杂环、羟基或氨基取代的含氮和/或氧的杂环、乙酰基取代的羟基或氨基所取代的含氮和/或氧的杂环、甲基或乙基取代的氨基所取代的含氮和/或氧的杂环、苯环、(c1-c5)烷基或含有取代基(卤素)的(c1-c5)烷基所取代的苯环、羟基或氨基取代的苯环、乙酰基取代的羟基或氨基所取代的苯环；甲基或乙基取代的氨基所取代的苯环。

7、优选的，所述式(ⅰ)中，所述r独立地选自甲基、叔丁基、三氟甲基、苯基、乙酰氧基苯基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基。

8、具体的，所述式i所示的化合物可为下述任一所示化合物：

9、

10、本发明中所述式i所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。

11、我们还发现r为一些常用修饰基团时，很多不能够顺利获得，举例说明，r为苄基、苯乙基以及氨基和羟基取代的苄基和苯乙基时，不能够顺利合成出样品。如下式：

12、

13、本发明还提供了上述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗缺血性脑部疾病中的应用。

14、所述缺血性脑部疾病包括脑卒中、阿尔兹海默症、肌肉侧索硬化症等。

15、本发明还提供了一种用于预防和/或治疗缺血性脑部疾病的药物或药物组合物，包括如上述所述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

16、所述药物可通过注射、喷射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

17、优选地，所述缺血性脑部疾病疾病为与脑细胞改善有关的疾病。

18、优选地，所述缺血性脑部疾病包括脑卒中、阿尔兹海默症、肌肉侧索硬化症等。

19、优选地，所述药物或药物组合物的剂型为口服固体制剂或液体制剂；优选地，所述液体制剂为注射液。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

20、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

21、本发明式i所示的化合物，能够通过灌胃形式改善缺血再灌注动物的脑血流及梗死面积，提示能够通过口服固体制剂的形式制备用于治疗脑卒中、阿尔兹海默症、als等疾病。

技术特征：

1.式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗缺血性脑部疾病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述缺血性脑部疾病包括脑卒中、阿尔兹海默症、肌肉侧索硬化症。

7.一种用于预防和/或治疗缺血性脑部疾病的药物或药物组合物，包括权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述疾病为与脑细胞改善有关的疾病。

9.根据权利要求7所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述缺血性脑部疾病包括脑卒中、阿尔兹海默症、肌肉侧索硬化症。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述药物或药物组合物的剂型为口服固体制剂或液体制剂。

技术总结
本发明公开了一种杂环化合物及其制备方法与应用。所述杂环化合物的结构式如式I所示。该化合物具有优良的生物利用度，能够改善缺血再灌注动物模型中脑血流水平，减少脑梗死面积，可用于治疗脑卒中等疾病。

技术研发人员：王伟,陆永章,谭进辉
受保护的技术使用者：广东中科药物研究有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11