一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用

本发明属于荧光探针领域，具体涉及一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、光动力疗法(photodynamic therapy，pdt)是近年来发展的一种非破坏性肿瘤治疗方法，具有时空分辨率高、正常组织损伤小、无耐药性、可反复治疗等优势，已在临床得到应用，治疗效果的关键是选择合适的光敏剂(ps)。光动力治疗的基本原理是，在光照条件下，ps吸收光子后从基态跃迁到单重激发态(s1)，然后通过系间窜越(isc)衰减到三重激发态(t1)，处于三线激发态的光敏剂将激发能传递给周围的氧气分子后(3o2)，导致高活性的单线态氧(1o2)或其他活性氧化物(ros)的产生，从而杀死癌细胞。实际上，目前最广泛采用的光敏剂构建方法是将重原子(如br和i)引入到荧光团分子中，利用“自旋-轨道偶合效应(soc)”(重原子效应)来促进单线态向三线态系间窜越(s1→t1)，从而产生1o2。由于非辐射跃迁是三线态形成的主要竞争过程，因此，向结构相对刚性的荧光染料分子中引入重原子(例如，i)可以最大程度地促进isc过程，从而导致更高的单重态氧量子产率。此外，近年来发展的“聚集诱导的系间窜越”(ai-isc)策略可以通过能量分裂效应来减小单线态和三线态的能级间隙(δest)，从而促进系间窜越，因此基于该策略开发的ps通常具有增强的光动力效果。研究表明，线粒体是光动力治疗的重要靶点，线粒体靶向的光敏剂能更加有效地杀死肿瘤细胞。因此，开发出具有线粒体靶向性且具有高的单重态氧量子产率的ps是pdt效果好坏的关键。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供了一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。

2、为了达到上述目的，采用了下列技术方案：

3、一种高效的光动力光敏剂，其结构式为：

4、

5、一种高效的光动力光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

6、

7、(1)将7-羟基久洛尼定(化合物1)和丙二酸二苯酯溶于无水甲苯中反应，反应结束后反应液经过滤、洗涤以及干燥得到黄色固体(化合物2)，无需提纯直接用于下一步反应；

8、(2)在氮气保护下，将n,n-二甲基甲酰胺(dmf)逐滴滴入三氯氧磷(pocl3)中进行反应，反应结束后得到红色溶液，随后将化合物2的n,n-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到上述红色溶液中继续反应，反应结束后，将反应液冷却至室温并倾倒入水中，然后用naoh溶液调节ph至大量固体生成，得到的固体经过滤、洗涤以及干燥后得到红色固体(化合物3)；

9、(3)在氮气保护下，分别将5-碘-2,3,3-三甲基-3h-吲哚(化合物4)、2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷(化合物5)、nahco3和ki溶解在无水乙腈中搅拌反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂，粗产品经柱色谱分离后得到化合物6；

10、(4)依次将化合物3、化合物6、哌啶盐酸盐和哌啶溶解在乙腈中，混合物在剧烈搅拌下回流反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂得到粗产品(化合物7)；将粗产品重新溶解在二氯甲烷和浓盐酸的混合溶剂中，混合物反应至tlc监测原料反应完全，反应结束后旋干二氯甲烷，剩下的酸溶液用na2co3水溶液调节ph至6-7，经萃取、干燥后，再经柱色谱分离，得到光动力光敏剂，即i-rchc。

11、进一步，所述步骤(1)中7-羟基久洛尼定和丙二酸二苯酯的摩尔比为1：1。

12、进一步，所述步骤(1)中反应的温度为110℃，反应的时间为8h。

13、进一步，所述步骤(2)中n,n-二甲基甲酰胺和三氯氧磷体积比为1:1。

14、进一步，所述步骤(2)中反应的温度为50℃，反应的时间为30min；所述继续反应的条件是在70℃下反应过夜。

15、进一步，所述步骤(3)中5-碘-2,3,3-三甲基-3h-吲哚、2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷、nahco3和ki的摩尔比为2：3：4：3。

16、进一步，所述步骤(3)中反应的温度为95℃，反应的时间为18h，所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝9:1(v/v)。

17、进一步，所述步骤(4)中化合物3、化合物6和哌啶盐酸盐的摩尔比为1：1：1。

18、进一步，所述步骤(4)中回流反应的时间为12h；所述混合物反应的温度25℃；所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸＝400:10:1(v/v/v)。

19、一种高效的光动力光敏剂的应用，在近红外光照射下产生活性氧化物，从而杀死癌细胞及消融肿瘤的应用。

20、与现有技术相比本发明具有以下优点：

21、与目前报道的基于重原子促进系间窜越机理设计的光敏剂相比，本发明提供的光敏剂不仅具有吸收波长位于近红外区、线粒体靶向性等优点，重要的是在水中具有高的单线态氧量子产率。一方面归因于其刚性分子结构有效抑制了c＝c双键异构化引起的非辐射跃迁过程(三线态形成的竞争过程)；另一方面是由于i-rchc在水中可以以单体(612nm)和j-聚集体(666nm)两种形式存在，j-聚集体可以通过降低单线态(s1)和三线态(t1)的能级间隙(δest)来提高单线态氧量子产率。因此，本发明提供的光敏剂能够在近红外光照射下产生大量活性氧化物，破坏癌细胞的线粒体功能，从而杀死癌细胞，因此具有潜在的生物应用价值。

技术特征：

1.一种高效的光动力光敏剂，其特征在于，所述光动力光敏剂的结构式为：

2.一种权利要求1所述高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中7-羟基久洛尼定和丙二酸二苯酯的摩尔比为1：1。

4.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应的温度为110℃，反应的时间为8h。

5.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中n,n-二甲基甲酰胺和三氯氧磷体积比为1:1。

6.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应的温度为50℃，反应的时间为30min；所述继续反应的条件是在70℃下过夜反应。

7.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5-碘-2,3,3-三甲基-3h-吲哚、2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷、nahco3和ki的摩尔比为2：3：4：3。

8.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应的温度为95℃，反应的时间为18h；所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝9:1(v/v)。

9.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物3、化合物6和哌啶盐酸盐的摩尔比为1：1：1；所述回流反应的时间为12h；所述混合物反应的温度25℃；所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸＝400:10:1(v/v/v)。

10.一种权利要求1所述高效的光动力光敏剂的应用，其特征在于，用于制备杀死癌细胞及消融肿瘤的产品。

技术总结
本发明涉及荧光探针领域，具体涉及一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。为开发出具有线粒体靶向性且具有高的单重态氧量子产率的光敏剂，本发明通过在结构刚性的香豆素半花菁染料(RCHC)结构中安装重原子I，构建了一个高效的光动力光敏剂I‑RCHC。一方面由于该光敏剂的刚性结构大大降低了非辐射跃迁过程，另一方面由于该光敏剂在水中形成的J‑聚集体可以有效降低ΔE<subgt;ST</subgt;，因此I‑RCHC具有高的单线态氧量子产率；此外，该光敏剂还具有吸收波长位于近红外区、生物兼容性好、线粒体靶向性等优点，光照下对癌细胞的半致死浓度(EC<subgt;50</subgt;)为1.5μM，具有潜在的生物应用价值。

技术研发人员：刘景,陶佳男,杨真,张洪星
受保护的技术使用者：山西大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13