烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、随着老龄化社会的深入发展，与衰老密切相关的神经退行性疾病已成为全球性的公共健康问题和社会问题。其中发病率最高的阿尔兹海默病(ad)已被世界卫生组织列为21世纪严重危害人类健康的五大疾病之一。ad是由多因素导致的，主要病理特征为：神经递质缺乏、氧化应激、神经炎症、β-淀粉样蛋白(aβ)斑块沉积和胞内神经元纤维缠结等。ad的发病机制复杂且目前研究尚不清晰，科学家们提出了许多病理假说，如β-淀粉样蛋白假说、胆碱能假说以及神经炎症假说等。β-淀粉样蛋白假说认为具有神经毒性的aβ聚集和清除障碍是ad发生和发展的源动力。然而，众多试图通过降低aβ水平的药物均未获得成功。深入研究表明，aβ假说只是ad发生中后期的一种病理表现，并不能全面清楚地阐述ad发生的原因和内在机制。目前已批准的治疗ad的临床药物主要为胆碱能类药物，如多奈哌齐、利瓦斯汀和加兰他敏。遗憾的是，这些药物仅对ad症状有所缓解，难以阻止疾病的进展。因此，神经炎症目前已成为ad创新药物研发的重要靶点之一。另有研究表明，机体内活性氧(ros)的过量产生会诱导产生氧化应激，造成细胞损伤，并促进炎症的发生。

2、天然产物及其类似物是发现抗神经炎活性物质的重要来源，如槲皮素、槐果碱等。α-咔啉类生物碱由吡啶并吲哚环体系构成，据报道有抗肿瘤、抗微生物和抗动脉粥样硬化等活性，但尚未有α-咔啉类生物碱抗神经炎活性方面的报道。若研发一种可以抗神经炎并保护神经细胞免受氧化应激影响的烃基取代的α-咔啉类似物，将对神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病等的预防、改善或治疗具有重要意义。

技术实现思路

1、基于上述现有技术的需要，本发明提供一种烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途。

2、本发明的第一方面提供一种烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，所述化合物的结构如通式(i)所示：

3、

4、其中：r为c2-15烷基、c2-15烯基或c2-15炔基。

5、优选地，所述r为c3-10烷基、c3-8烯基或c3-8炔基。

6、更优选地，所述c3-10烷基选自正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正已基、正庚基和正辛基。

7、更优选地，所述c3-8烯基选自烯丙基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、正己烯基、异己烯基、正辛烯基和异辛烯基。

8、更优选地，所述c3-8炔基选自炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基和辛炔基。

9、优选地，所述烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐的化合物选自：

10、

11、

12、本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含有效量的上述化合物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。

13、本发明的第三方面提供上述烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，或上述药物组合物在制备治疗神经退行性疾病和/或神经炎性疾病药物中的用途。神经退行性疾病包括阿尔兹海默病。神经炎性疾病包括脑神经炎。

14、本发明的第四方面提供所述烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐在制备神经细胞保护剂中的用途。

15、本发明的有益效果至少包括：

16、本发明的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐、或其药物组合物不仅具备抗神经炎活性，还可有效保护神经细胞免受氧化应激的影响，可用于预防和/或治疗疾病，所述疾病包括神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病(诸如脑神经炎)等，能够弥补目前胆碱能类药物只可缓解神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)症状的不足。

17、本发明的特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

技术特征：

1.一种烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述化合物的结构如通式(i)所示：

2.根据权利要求1所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述r为c3-10烷基、c3-8烯基或c3-8炔基。

3.根据权利要求2所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述c3-10烷基选自正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正已基、正庚基和正辛基。

4.根据权利要求1所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述c3-8烯基选自烯丙基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、正己烯基、异己烯基、正辛烯基和异辛烯基。

5.根据权利要求1所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述c3-8炔基选自炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基和辛炔基。

6.根据权利要求1所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自：

7.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐在制备治疗神经退行性疾病和/或神经炎性疾病药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的烃基取代的α-咔啉类似物或其药用盐在制备抗神经炎性药物中的用途。

技术总结
本发明公开了烃基取代的α‑咔啉类似物或其药用盐、其药物组合物，不仅具备抗神经炎活性，还可有效保护神经细胞免受氧化应激的影响，可用于预防和/或治疗疾病，所述疾病包括神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病(诸如脑神经炎)等，能够弥补目前胆碱能类药物只可缓解神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)症状的不足。

技术研发人员：淡文佳,孙一凡,刘金易,高吉祥,代江坤
受保护的技术使用者：潍坊医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13