一种化疗药物增敏剂、组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种化疗药物增敏剂，特别是涉及一种用于治疗膀胱癌的化疗药物增敏剂、组合物及其应用。

背景技术：

1、膀胱癌(bladder cancer,bc)是男性高发癌症之一，其患病率在我国位居第7(美国位居第4)，占所有癌症患者的7％。按病理分级膀胱癌分为非肌层浸润型膀胱癌nmibc)和肌层浸润型膀胱癌(mibc)两类。约67％膀胱癌患者初诊为nmibc，此类患者常通过经尿道膀胱肿瘤电切术后辅以化疗药物或者免疫调节治疗剂的膀胱灌注，但仍有30％进展为mibc。剩余33％的膀胱癌患者诊断初期即为mibc，mibc呈现高侵袭性、易转移和高死亡率等特点。临床对mibc患者的疗法主要为化疗药物或免疫调节剂的膀胱灌注，患者5年生存率仅为5-15％。因此迫切需要膀胱癌的新治疗方法。

2、随着近年来靶向治疗的发展，研究者们发现了一些膀胱癌的生物标志物，包括egfr、her2、hsp60、hsp90等。其中egfr是细胞增殖和代谢的主要调控因子之一，当与配体egf结合后，egfr下游信号通路被激活，从而调节细胞生长以及分化。研究表明egfr在72.2％的膀胱癌患者中高表达，与膀胱癌的分级、分期和总生存率直接相关，极有可能成为治疗膀胱癌的合理生理学靶点。

3、奥希替尼是第三代egfr-酪氨酸激酶抑制剂(tki)代表药物，其用于非小细胞肺癌一线治疗与第一代egfr-tki相比，可以将患者的死亡风险降低37％，且从国内上市的egfr-tki一线治疗的疗效对比可以看出奥希替尼明显延长了患者的无进展生存期和总生存期。但关于egfr的抑制剂应用在膀胱癌中的研究并不多，检索到已有西妥昔单抗及一代抑制剂厄洛替尼应用于mibc患者的治疗，但临床结果未达到预期。这就极大的限制了egfr-酪氨酸激酶抑制剂在膀胱癌患者中的应用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种化疗药物增敏剂、组合物及其应用，以实现egfr-酪氨酸激酶抑制剂在膀胱癌治疗中的应用。

2、本发明提供了一种化疗药物增敏剂，化疗药物增敏剂至少包括一种双胍类化合物，所述双胍类化合物结构为或者其药学可接受的盐，其中r1为直链饱和烷基，r2为多取代芳香基，所述r2的多取代基中至少一个取代基为吸电子基。

3、进一步地，所述r1为正庚烷基。

4、进一步地，所述r2的芳香基为苯基。

5、更进一步地，所述r2为对位由吸电子基取代的苯基。

6、更进一步地，所述r2的吸电子基包括氟、三氟甲基、三氟甲氧基中至少一种。

7、进一步地，所述r2为二取代的芳香基，r2的二取代基为邻位取代基，且r2的二取代基均为吸电子基。

8、本发明还公开一种用于治疗膀胱癌的组合物，包括上述化疗药物增敏剂，所述组合物还包括egfr-酪氨酸激酶抑制剂。

9、进一步地，所述化疗药物增敏剂与egfr-酪氨酸激酶抑制剂的重量比为(0.1-1)：(0.1-1)。

10、更进一步地，所述egfr-酪氨酸激酶抑制剂为奥希替尼。

11、本发明另一方面还公开上述组合物的应用，所述组合物用于治疗膀胱癌。

12、本发明相对于现有技术，采用含双胍类化合物的化疗药物增敏剂，提高egfr-酪氨酸激酶抑制剂对膀胱癌细胞的活性，从而实现egfr-酪氨酸激酶抑制剂在膀胱癌治疗中的应用。

技术特征：

1.一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述化疗药物增敏剂至少包括一种双胍类化合物，所述双胍类化合物结构为或者其药学可接受的盐，其中r1为直链饱和烷基，r2为多取代芳香基，所述r2的多取代基中至少一个取代基为吸电子基。

2.根据权利要求1所述一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述r1为正庚烷基。

3.根据权利要求1所述一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述r2的芳香基为苯基。

4.根据权利要求3所述一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述r2为对位由吸电子基取代的苯基。

5.根据权利要求4所述一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述r2的吸电子基包括氟、三氟甲基、三氟甲氧基中至少一种。

6.根据权利要求1-5任意一项所述一种化疗药物增敏剂，其特征在于，所述r2为二取代的芳香基，r2的二取代基为邻位取代基，且r2的二取代基均为吸电子基。

7.一种用于治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-6任意一项所述化疗药物增敏剂，所述组合物还包括egfr-酪氨酸激酶抑制剂。

8.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，所述化疗药物增敏剂与egfr-酪氨酸激酶抑制剂的重量比为(0.1-1)：(0.1-1)。

9.根据权利要求7、8任意一项所述组合物，其特征在于，所述egfr-酪氨酸激酶抑制剂为奥希替尼。

10.一种权利要求7-9任意一项组合物的应用，其特征在于，所述组合物用于治疗膀胱癌。

技术总结
本发明提供了一种化疗药物增敏剂，化疗药物增敏剂至少包括一种双胍类化合物，所述双胍类化合物结构为其中R<subgt;1</subgt;为直链饱和烷基，R<subgt;2</subgt;为多取代芳香基，所述R<subgt;2</subgt;的多取代基中至少一个取代基为吸电子基。本发明采用含双胍类化合物的化疗药物增敏剂，提高EGFR‑酪氨酸激酶抑制剂对膀胱癌细胞的活性，从而实现EGFR‑酪氨酸激酶抑制剂在膀胱癌治疗中的应用。

技术研发人员：杨小平,补译徵,肖迪
受保护的技术使用者：湖南岳靶生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13