一种琼脂糖基水凝胶、其制备方法及应用与流程

本发明属于注射填充美容，具体涉及一种琼脂糖基水凝胶、其制备方法及应用。

背景技术：

1、美容医学在我国展现出勃勃生机。面部软组织填充是目前治疗面部容量组织缺失、轮廓改变以及静态皱纹的微创治疗手段之一，而理想的软组织填充材料应具备良好的生物相容性、有效性以及安全性。目前面部软组织填充材料以非自体组织注射物为主，如透明质酸(ha)、聚己内酯(pcl)、左旋聚乳酸(plla)，此外还有一些来源于自体组织的填充材料，如脂肪移植物、富血小板血浆等。虽然透明质酸仍是最受欢迎的可降解注射产品，但是其产品降解期短，需要频繁多次注射保持其填充效果。所以，寻找有效和安全的组织填充物一直是整形和美容手术的持续挑战。为达到长期填充效果，人们又尝试使用生物的不可降解的材料制作成微球作为填充剂，如聚乙烯醇(pva)，聚甲基丙基酸甲酯(pmma)等。尽管这些填充剂的填充效果维持时间明显增长，但这些材料在体内留存过久，会释放有害物质，并因此引发一系列的副反应，后期安全风险高。

2、琼脂糖是一种可生物降解聚合物，这种天然聚合物与细胞外基质具有相似性，使人们对其在真皮填料领域的应用产生强烈兴趣。与ha一样，琼脂糖是一种生物相容性多糖，具有立即和持久的临床结果。不过，其与ha的不同之处在于，它在体内稳定，在组织植入后，能够提供长效填充效果。

3、当前的现有技术，无法直接以琼脂糖粉末为原料来制备适于面部填充的水凝胶产品，其原因是，琼脂糖在水中一般加热到90℃以上才溶解，当温度下降到35～40℃时会形成良好的半固体状的凝胶，该凝胶强度高，无法通过注射器推挤注射，这也是琼脂糖凝胶一般只能常作为电泳支持物的原因。因此，目前的琼脂糖填充产品需要首先将琼脂糖粉末制备成琼脂糖微球，然后以琼脂糖微球为原料来制备适于面部填充的水凝胶产品；例如，在中国专利cn104774337a中，提供了一种注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶的制备方法。

4、琼脂糖微球的制备方法包括乳化-固化法、喷射法、膜乳化法和微流控法，上述各种方法存在一系列问题，例如，制备时有机溶剂消耗多，不能保证完全去除或者制备的微球粒径分布太广，且颗粒不圆滑等。因此，选用琼脂糖微球作为原料，制备或者与透明质酸钠进行混合交联制备凝胶，存在有机试剂添加过多，且凝胶的粒径分布不均一、颗粒感明显等缺陷，从而增加炎症反应发生的概率(张帆.琼脂凝胶微球的制备修饰及应用)。

5、为了克服琼脂糖微球凝胶存在工艺复杂、颗粒感明显以及粒径不均一等问题，提高琼脂糖和肌底液的无缝隙融合，使制备的水凝胶具有更细腻的推挤作用，提高其作为面部填充产品的安全性和有效性，本发明致力于以琼脂糖粉末为原料，克服现有技术中所存在的偏见，探索一种更为简便、有效和安全的琼脂糖水凝胶及其制备工艺。

技术实现思路

1、本发明的技术方案如下：

2、本发明提供了一种琼脂糖基水凝胶的制备方法，步骤如下：

3、将固化剂和分散剂混合均匀，制备固化体系；将琼脂糖溶液和固化体系置于碱性溶液中，进行固化反应，脱膜清洗，获得琼脂糖基水凝胶。

4、上述制备方法中，固化剂选自环氧氯丙烷、1,2,7,8-双环氧辛烷、二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的一种或几种。

5、上述制备方法中，分散剂选自二甲基亚砜或无水乙醇。

6、上述制备方法中，固化剂占琼脂糖溶液质量的0.5～10％；分散剂占琼脂糖溶液质量的1～30％。

7、上述制备方法中，固化反应的条件为：反应温度为50～70℃，反应时间为2～72h。

8、上述制备方法中，碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液、氢氧化钡溶液，碱性溶液的浓度选自0.5～3m。碱性溶液的体积用量可选自为琼脂糖溶液的0.1～10倍。

9、上述制备方法中，琼脂糖溶液可选自如下方法制备：将琼脂糖粉末置于水中，在80～125℃条件下溶解15min～5h，获得浓度为0.5～20％的琼脂糖溶液。

10、上述制备方法中，脱膜清洗的步骤如下：将固化反应获得的反应物，放入纯化水中搅拌清洗，清洗后过滤，获得琼脂糖基水凝胶；清洗速度为50～400rpm/min，清洗时间为4～48h，每间隔2～6h换一次清洗液。

11、本发明提供了由上述方法制备的琼脂糖基水凝胶。

12、本发明提供了上述琼脂糖基水凝胶在面部填充和美容中的应用。

13、本发明提供了上述琼脂糖基水凝胶在制备面部填充剂中的应用。

14、本发明提供了一种琼脂糖基水凝胶面部填充剂，是由肌底液和琼脂糖基水凝胶组成；其中，琼脂糖基水凝胶和肌底液的用量比选自1:0.01～1:1，g:ml。优选自2:1～15:2，g:ml。

15、上述肌底液可选自磷酸盐缓冲液、生理盐水、透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠中的一种或者几种；其中，肌底液浓度选自0.1～10％

16、上述琼脂糖基水凝胶面部填充剂的制备方法较为简单，将肌底液充分分散在琼脂糖基水凝胶中即可。在制备完成后，可进行常规的灌装灭菌。

17、本发明的有益效果为：

18、本发明克服了现有技术中的偏见，通过对琼脂糖直接进行固化，获得适于面部填充的亲水性琼脂糖基水凝胶，避免使用改性琼脂糖微球所带来的纯化困难、颗粒感明显等问题，提高了注射凝胶的安全性。本发明制备的注射凝胶，均匀细腻，无颗粒感，具有较好的内聚力，能够细腻地支撑起皮肤及组织，不易产生移动和游离；而且，对皮肤无刺激作用，在局部存留时间长、可塑性好、副作用少，能够实现长效填充。本发明的工艺条件易于控制，操作步骤少，产品质量稳定，适合于大规模生产。

技术特征：

1.一种琼脂糖基水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固化剂选自环氧氯丙烷、1,2,7,8-双环氧辛烷、二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分散剂选自二甲基亚砜或无水乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，固化剂占琼脂糖溶液质量的0.5～10％；分散剂占琼脂糖溶液质量的1～30％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，固化反应的条件为：反应温度为50～70℃，反应时间为2～72h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液、氢氧化钡溶液，碱性溶液的浓度选自0.5～3m。

7.权利要求1～6任一项所述方法制备的琼脂糖基水凝胶。

8.权利要求7所述琼脂糖基水凝胶在面部填充和美容和/或制备面部填充剂中的应用。

9.一种琼脂糖基水凝胶面部填充剂，其特征在于，由肌底液和琼脂糖基水凝胶组成；其中，琼脂糖基水凝胶和肌底液的用量比选自1:0.01～1:1，g:ml。

10.根据权利要求9所述的面部填充剂，其特征在于，所述肌底液选自磷酸盐缓冲液、生理盐水、透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠中的一种或者几种；其中，肌底液浓度选自0.1～10％。

技术总结
本发明公开了一种琼脂糖基水凝胶、其制备方法及应用，属于注射填充美容技术领域。本发明的琼脂糖基水凝胶由如下方法制备而成：将固化剂和分散剂混合均匀，制备固化体系；将琼脂糖溶液和固化体系置于碱性溶液中，进行固化反应，脱膜清洗，获得琼脂糖基水凝胶。本发明通过对琼脂糖直接进行固化，获得适于面部填充的亲水性琼脂糖基水凝胶，避免使用改性琼脂糖微球所带来的纯化困难、颗粒感明显等问题，提高了注射凝胶的安全性。由本发明制备的注射凝胶，均匀细腻，无颗粒感，具有较好的内聚力，能够细腻地支撑起皮肤及组织，不易产生移动和游离；而且，对皮肤无刺激作用，在局部存留时间长、可塑性好、副作用少，能够实现长效填充。

技术研发人员：邹圣灿,林莎莎,王宝群
受保护的技术使用者：青岛琛蓝海洋生物工程有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12