一种亚精胺的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及了一种亚精胺的制备方法。

背景技术：

1、亚精胺(spermidine)是含有3个胺基的低分子量脂肪族碳化物，是存在于所有生物体中的天然多胺之一。作为一种重要的药物合成原料，被广泛应用于医药中间体的合成。亚精胺参与生物体内许多的生物学过程，如调控细胞增殖、细胞衰老、器官发育、免疫以及癌症等生理和病理过程。近年的研究表明，对于神经系统中突触可塑性、氧化应激及自噬等过程，亚精胺具有重要的调控作用。

2、目前亚精胺的合成方法主要以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，首先进行加成反应，再对氰基进行氰化还原得到亚精胺。这种合成方法虽然只需要进行两步反应，步骤短，但有两个缺点，一是大量过剩的1,4-丁二胺难以去除，二是丙烯腈和1,4-丁二胺的加成反应有较多杂质，理化性质与亚精胺类似，难以纯化，不利于工业生产和更广阔的应用场景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种亚精胺的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种亚精胺的制备方法，包括如下步骤：

3、s1)将草酰氯和碱溶于第一溶剂中，缓慢加入4-溴-1-丁胺氢溴酸，反应制得2-((4-溴丁基)氨基)-2-氧代乙酰氯；

4、s2)将制得的2-((4-溴丁基)氨基)-2-氧代乙酰氯反应溶剂中加碱，缓慢加入3-溴-1-丙胺氢溴酸，制得n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺；

5、s3)将n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺、苄胺和碱加入第二溶剂中，反应制得8-苄基-1,4,8-三氮杂环十二烷-2,3-二酮；

6、s4)将8-苄基-1,4,8-三氮杂环十二烷-2,3-二酮加入酸中水解，制得n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺；

7、s5)将n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺加入雷尼镍/甲醇，通氢气反应制得粗品亚精胺，精馏得纯品亚精胺。

8、作为进一步的优化，s1中的草酰氯与4-溴-1-丁胺氢溴酸的摩尔比为(1-1.2):1。

9、作为进一步的优化，s1中的碱为三乙胺、三甲胺或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，优选三乙胺，其与4-溴-1-丁胺氢溴酸的摩尔比为(2-2.5):1，可选择2:1。

10、作为进一步的优化，s1中的第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或dmf中的一种或多种，优选二氯甲烷，其与4-溴-1-丁胺氢溴酸的重量比为(1-10):1，可选择10:1。

11、作为进一步的优化，s2中的碱为三乙胺、三甲胺或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，优选三乙胺，其与3-溴-1-丙胺氢溴酸的摩尔比为(2-2.5):1，可选择2:1。

12、作为进一步的优化，s2中的3-溴-1-丙胺氢溴酸与草酰氯的摩尔比为(1-1.2):1。

13、作为进一步的优化，s3中的苄胺与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的摩尔比为(0.9-1):1，可选择1:1。

14、作为进一步的优化，s3中的碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种，优选碳酸钾或碳酸钠，其与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的摩尔比为(2-3):1，可选择1.2:1。

15、作为进一步的优化，s3中的第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷，其与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的重量比为(5-10):1，可选择10:1。

16、作为进一步的优化，s4中的酸为盐酸或硫酸的10％水溶液，其与8-苄基-1,4,8-三氮杂环十二烷-2,3-二酮的质量比为(8-10):1，优选10:1。

17、作为进一步的优化，s5中的雷尼镍与n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺的质量比为(0.1-0.3):1，优选0.2:1。

18、作为进一步的优化，s5中的甲醇与n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺的质量比为(6-10):1，优选6:1。

19、本发明的制备流程如下所示：

20、

21、与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

22、1.本发明制备方法易操作，且操作安全，易于工业规模化生产；

23、2.本发明所用原料成本低廉，环保无污染；

24、3.本发明制备亚精胺的转化率高，产品与杂质容易分离，产品纯度高。

技术特征：

1.一种亚精胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s1中的草酰氯与4-溴-1-丁胺氢溴酸的摩尔比为(1-1.2):1。

3.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s1中的碱为三乙胺、三甲胺或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，其与4-溴-1-丁胺氢溴酸的摩尔比为(2-2.5):1；s1中的第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或dmf中的一种或多种，其与4-溴-1-丁胺氢溴酸的重量比为(1-10):1。

4.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s2中的碱为三乙胺、三甲胺或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种，其与3-溴-1-丙胺氢溴酸的摩尔比为(2-2.5):1。

5.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s2中的3-溴-1-丙胺氢溴酸与草酰氯的摩尔比为(1-1.2):1。

6.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s3中的苄胺与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的摩尔比为(0.9-1):1。

7.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s3中的碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种，其与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的摩尔比为(2-3):1。

8.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s3中的第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的一种或多种，其与n1-(4-溴丁基)-n2-(3-溴丙基)草酰胺的重量比为(5-10):1。

9.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s4中的酸为盐酸或硫酸的10％水溶液，其与8-苄基-1,4,8-三氮杂环十二烷-2,3-二酮的质量比为(8-10):1。

10.根据权利要求1所述的亚精胺的制备方法，其特征在于，s5中的雷尼镍与n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺的质量比为(0.1-0.3):1；甲醇与n1-(3-氨基丙基)-n1-苄基丁烷-1,4-二胺的质量比为(6-10):1。

技术总结
本发明公开了一种亚精胺的制备方法，将草酰氯和碱溶于第一溶剂中，缓慢加入4‑溴‑1‑丁胺氢溴酸，反应制得2‑((4‑溴丁基)氨基)‑2‑氧代乙酰氯；将制得的2‑((4‑溴丁基)氨基)‑2‑氧代乙酰氯反应溶剂中加碱，缓慢加入3‑溴‑1‑丙胺氢溴酸，制得N1‑(4‑溴丁基)‑N2‑(3‑溴丙基)草酰胺；将N1‑(4‑溴丁基)‑N2‑(3‑溴丙基)草酰胺、苄胺和碱加入第二溶剂中，反应制得8‑苄基‑1,4,8‑三氮杂环十二烷‑2,3‑二酮；将8‑苄基‑1,4,8‑三氮杂环十二烷‑2,3‑二酮加入酸中水解，制得N1‑(3‑氨基丙基)‑N1‑苄基丁烷‑1,4‑二胺；将N1‑(3‑氨基丙基)‑N1‑苄基丁烷‑1,4‑二胺加入雷尼镍/甲醇，通氢气反应制得粗品亚精胺，精馏得纯品亚精胺。本发明制备方法易操作且安全，易于工业规模化生产，且亚精胺的转化率高，产品纯度高。

技术研发人员：刘亚明,宋丰奎
受保护的技术使用者：苏州永健生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13