一种光释放钌配合物制备及其抗耐药肿瘤的应用

本发明属于医药化学，涉及光化疗医药领域，具体涉及一种光释放钌配合物制备及其抗耐药肿瘤的应用。

背景技术：

1、肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一。据统计，美国每年死于肺癌的人数比死于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的人数加起来还要多，5年肺癌生存率仅为18.4。其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的非小细胞肺癌患者发现时已处于中晚期。因此，非小细胞肺癌药物的开发一直以来都是研究的热点。

2、药物治疗是癌症患者最重要的治疗方法之一。随着药物的使用，肿瘤细胞获得了抵抗药物作用的能力。然而，几乎所有的药物在治疗过程中都无法避免耐药的产生。近年来，靶向药物的应用取得了良好的治疗效果。其中分子靶向药物主要针对肿瘤异常信号通路，具有高选择性、低毒性、高治疗指数等特点，已成为新型抗肿瘤药物开发的主要方向。然而，耐药性问题在很大程度上限制了其临床应用的潜力。

3、光动力疗法(pdt)是一种无/微创的癌症治疗方法，由于具有高选择性、毒副作用小、耐药性低等优点而在肿瘤治疗领域备受关注。光动力疗法的原理是在激光照射下利用光敏剂(pss)产生活性氧(ros)，进而通过抑制肿瘤细胞的生长增殖而致使其死亡。但许多具有侵袭性和耐药性的癌症都具有缺氧的特点，肿瘤缺氧严重限制着pdt的应用。目前出现了一种替代性的光动力治疗手段，即光化疗，其可以通过自限性的不依赖氧的光化学计量反应产生活性中间体以及产物，最终在缺氧下诱导肿瘤细胞死亡。其经典机制就是通过金属中心激发三重态进行光取代反应。因此，提供一种新型光释放钌配合物具有重要的应用前景。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种新型光释放钌配合物。

2、本发明的第二个目的是提供上述光释放钌配合物的制备方法。本发明采用铃木偶联反应制备得到光释放钌配合物。

3、本发明的第三个目的是提供上述光释放钌配合物的应用。该配合物对人非小细胞肺癌耐药细胞株具有较强的光化疗效果，可用于制备光化疗抗耐药肿瘤药物或抗耐药肿瘤金属光敏剂。

4、本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：

5、一种光释放钌配合物，所述光释放钌配合物的结构如下所示：

6、

7、本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：

8、第一个发明目的所述的光释放钌配合物的制备方法，包括以下步骤：

9、s1、在惰性气体保护下将9-蒽硼酸、5-溴-2，2′-联吡啶四(三苯基膦)钯和无水碳酸钾溶于有机溶剂中，通过加热回流反应后经萃取、纯化制得bpy-en配体；

10、s2、在惰性气体保护下将氯化钌(ⅲ)水合物、氯化锂和2，9-二甲基-1，10-菲咯啉溶于有机溶剂中，通过回流反应后经富集沉淀和沉淀洗涤后制得ru(dmp)2cl2前体；

11、s3、将前体ru(dmp)2cl2和tpy-en配体溶于有机溶剂中，通过加热反应后再加入六氟磷酸铵饱和水溶液，经搅拌反应后即得光释放钌配合物。

12、优选地，步骤s1中，所述9-蒽硼酸、5-溴-2，2′-联吡啶和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:3，所述四(三苯基膦)钯的用量为3mol％。

13、优选地，步骤s1中，所述加热回流反应为100～115℃加热回流反应8～15h。更优选地，所述加热回流反应为115℃加热回流反应12h。

14、优选地，步骤s2中，所述回流反应的时间为8～15h。更优选地，所述回流反应的时间为12h。

15、优选地，步骤s2中，所述氯化钌(ⅲ)水合物、氯化锂和2，9-二甲基-1，10-菲咯啉(2,9-dmp)的摩尔比为3:8.9:6。

16、优选地，步骤s3中，所述tpy-en配体与rucl2(2,9-dmp)2前体的摩尔比为1:1。

17、优选地，步骤s3中，所述加热反应为80～85℃加热反应8～15h。更优选地，所述加热反应为80℃反应12h。

18、本发明的上述第三个目的是通过以下技术方案来实现的：

19、第一个发明目的所述的光释放钌配合物在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。

20、优选地，所述抗耐药肿瘤药物为抗非小细胞肺癌耐药的药物。更优选地，所述抗耐药肿瘤药物为抗非小细胞肺癌5-氟尿嘧啶耐药的药物。

21、经研究发现，本发明提供的钌配合物对人非小细胞肺癌5-氟尿嘧啶耐药细胞(a549/5-fu细胞)具有较强的光化疗效果，在光照条件下对人非小细胞肺癌5-氟尿嘧啶耐药细胞具有很强的生长增殖抑制能力(ic50为0.66mm)，在黑暗条件下其ic50为67.17，pi高达102，有望应用于制备光化疗抗耐药肿瘤药物或抗肿瘤金属光敏剂。

22、本发明还提供了一种光化疗抗耐药肿瘤药物或抗肿瘤金属光敏剂，该药物或光敏剂以第一个发明目的所述的光释放钌配合物为主要活性成分。

23、优选地，所述药物或光敏剂还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即所述药物或光敏剂以双核金属钌配合物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。

24、进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。

25、进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(plga)、透明质酸等。

26、进一步地，本发明对上述药物或光敏剂的剂型没有特殊的限制，可以制成本领域技术人员熟知的片剂、胶囊剂、栓剂和粉针剂等。所制备的制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。

27、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

28、本发明公开了一种新型光释放钌配合物，该配合物结构新颖，在光活化后具有产生新物质的能力，在光照条件下可以释放配体并形成内过氧化合物暴露出金属中心(光照后可产生配体2,9-dmp、bpy-en以及内过氧化的bpy-en)，且对人非小细胞肺癌耐药细胞具有较强的光化疗效果。在光照条件下对人非小细胞肺癌耐药细胞具有很强的生长增殖抑制能力，对于研究新型的光释放钌配合物抗耐药肿瘤具有重要的意义，为临床开发光化疗抗耐药肿瘤药物或抗肿瘤金属光敏剂提供了新的思路。

技术特征：

1.一种光释放钌配合物，其特征在于，所述光释放钌配合物的结构如下所示：

2.权利要求1所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述9-蒽硼酸、5-溴-2，2'-联吡啶和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:3，所述四(三苯基膦)钯的用量为3mol％。

4.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述加热回流反应为100～115℃加热回流反应8～15h。

5.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述回流反应的时间为8～15h。

6.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述氯化钌(ⅲ)水合物、氯化锂和2，9-二甲基-1，10-菲咯啉(2,9-dmp)的摩尔比为3:8.9:6。

7.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述tpy-en配体与rucl2(2,9-dmp)2前体的摩尔比为1:1。

8.根据权利要求2所述的光释放钌配合物的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述加热反应为80～85℃加热反应8～15h。

9.权利要求1所述的光释放钌配合物在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。

10.一种光化疗抗耐药肿瘤药物或抗肿瘤金属光敏剂，其特征在于，所述药物或光敏剂以权利要求1所述的光释放钌配合物为主要活性成分。

技术总结
本发明属于医药化学技术领域，涉及光化疗医药领域，具体涉及一种光释放钌配合物制备及其抗耐药肿瘤的应用。本发明公开了一种新型的光释放钌配合物(具有以下的结构式)，该配合物在光照条件下其可以释放配体并形成内过氧化合物暴露出金属中心，对人非小细胞肺癌耐药细胞株具有较强的光化疗效果，且在光照条件下对人非小细胞肺癌耐药细胞具有很强的生长增殖抑制能力。对于研究新型的光释放钌配合物抗耐药肿瘤具有重要的意义，为临床开发光化疗抗耐药肿瘤药物或抗肿瘤金属光敏剂提供一条新思路。

技术研发人员：黄怀义,刀安怡,韦力,魏思琪,张志尚
受保护的技术使用者：中山大学·深圳
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13