一种噁拉戈利钠的合成方法与流程

本发明涉及一种噁拉戈利钠的合成方法，属于有机合成。

背景技术：

1、子宫内膜异位症是妇科的常见病、多发病，为生育期妇女常见的一种良性浸润性疾病，属妇科疑难病之一。噁拉戈利(elagolix)钠盐于2018年7月获fda批准上市，是10年来，fda首个批准子宫内膜异位症的口服新药。目前噁拉戈利尚未在中国上市，但在2020年12月被列入了“第二批鼓励仿制药品目录”清单，未来市场潜力巨大。

2、噁拉戈利及其钠盐的结构式如下：

3、

4、噁拉戈利及其钠盐在专利ep1646389b中已被描述和保护，以2-氟-6-三氟甲基苄腈为原料，先与硼烷将氰基进行还原，然后与脲在盐酸作用下进行缩合，接着与二聚乙烯酮进行环合反应，然后经溴代、胺烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应并酸解脱去boc保护基得到关键中间体，最后再与4-溴代正丁酸经缩合、水解反应得到最终产物。该专利中报道的合成路线如下：

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7、上述合成路线中，1)硼烷还原腈基步骤需要严格无水环境，并且因可能生成氢气而存在安全隐患；2)使用了有毒且易爆的双乙烯酮，生产安全风险较高；3)光延反应试剂三苯基膦，产生副产物三苯基氧膦，在工业生产中难以用普通纯化方式去除；4)芳基偶联反应采用的是四(三苯基膦)钯作为催化剂，后处理需要柱层析纯化，纯化困难，且重金属残留风险较高，从而导致api质量控制困难。

8、原研公司进一步开发了合成该化合物的专利路线，其专利wo2009062087a中路线描述如下：

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10、

11、该路线在化合物专利的基础上对各步骤进行了工艺改进，但依旧无法解决芳基偶联中间体纯化的问题，另外路线中使用到了剧毒物氯化碘进行碘代反应，该反应过程会产生氯代杂质，不易纯化，而且该专利采用与手性氨基醇甲基磺酸酯发生取代反应，制备噁拉戈利钠中间体，副产物甲基磺酸可能与后续工艺过程中用到的或反应中生成的醇发生酯化反应生成甲磺酸酯，甲磺酸酯是具有潜在基因毒性的化合物，因此该工艺路线，对最终产品的品质控制和测试都提出了额外且较高的要求，对原料药的生产不利。

12、因此，仍需研究一种新的噁拉戈利钠盐的合成工艺，以克服上述工艺的缺点。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种噁拉戈利钠的新合成方法，该方法工艺路线简单，适合工业化生产。

2、本发明提供了一种噁拉戈利钠的合成方法，采取如下的技术方案:

3、s1：将化合物4与n-溴代丁二酰亚胺溴代反应，得到中间体5；

4、s2：将中间体5与(r)-2-苯基氮丙啶，在碱金属和路易斯酸作用下反应，得到中间体6；

5、s3：将中间体6与4-溴丁酸钠反应，得到中间体7；

6、s4：将中间体7与2-氟-3-甲氧基苯基硼酸进行suzuki偶联反应，得到噁拉戈利钠。

7、反应方程式表示如下：

8、

9、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s1：溴代反应在溶剂中进行，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃，进一步优选为乙酸乙酯。

10、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s1：化合物4与nbs摩尔比为1:1-1.5。

11、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s2：碱金属为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐，进一步优选为碳酸钠。

12、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s2：路易斯酸为三苯基硼烷或三(五氟苯基)硼烷。

13、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s2：反应温度为80-120℃。

14、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s2：中间体5与(r)-2-苯基氮丙啶摩尔比为1:1-1.5。

15、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s3：反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾等，进一步优选为无水碳酸钠。

16、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s3：中间体6与4-溴丁酸钠摩尔比为1:1-1.5。

17、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s3：反应温度为50-80℃。

18、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s4：suzuki偶联在钯催化剂和磷配体存在下，碱性条件下升温反应。所述钯催化剂为pdcl2dppf、pd(oac)2、pdcl2、pd(pph4)3、pdcl2(ch3cn)2等，磷配体为dppf、三环己基磷、三环己基磷-四氟硼酸盐、三叔丁基磷、三叔丁基磷-四氟硼酸盐等。

19、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤s4：后处理为，反应结束，过滤，滤液中加入水和乙酸异丙酯搅拌混匀，分层。水层降温至5-10℃，加入盐酸析料，过滤，得到湿料滤饼。将湿料滤饼用水搅拌均匀，先后加入氢氧化钠溶液和甲基异丁基酮，搅拌均匀，分液，水层用甲基异丁基酮萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，分液，滤液减压浓缩后，用正庚烷淋洗，再减压干燥得到噁拉戈利钠。

20、本发明的有益效果

21、本发明提供了一种噁拉戈利钠的新合成方法：将化合物5与(r)-2-苯基氮丙啶进行反应得到化合物6，然后与4-溴丁酸钠反应得到化合物7，然后与2-氟-3-甲氧基苯基硼酸进行偶联反应直接得到噁拉戈利钠，避开了常规的碱解反应，缩短了路线步骤，提高了路线效率，极大地降低了工艺成本。

技术特征：

1.一种噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s1中，溴代反应在溶剂中反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s1中，所述化合物4与nbs摩尔比为1:1-1.5。

4.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s2中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂。

5.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s2中，所述路易斯酸选自三苯基硼烷或三(五氟苯基)硼烷。

6.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s2中，中间体5与(r)-2-苯基氮丙啶摩尔比为1:1-1.5，反应温度为80-120℃。

7.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s3中，反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。

8.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s3中，中间体6与4-溴丁酸钠摩尔比为1:1-1.5，反应温度为50-80℃。

9.根据权利要求1所述噁拉戈利钠的合成方法，其特征在于：步骤s4中，suzuki偶联在钯催化剂和磷配体存在下，碱性条件下升温反应。

技术总结
本发明公开了一种噁拉戈利钠的合成方法，属于有机合成技术领域。采取如下技术方案：将化合物4与N‑溴代丁二酰亚胺溴代反应，得到中间体5；接着与(R)‑2‑苯基氮丙啶，在碱金属和路易斯酸作用下反应，得到中间体6；随后与4‑溴丁酸钠反应，得到中间体7；最后与2‑氟‑3‑甲氧基苯基硼酸进行Suzuki偶联反应，得到噁拉戈利钠。本发明避开了常规的碱解反应，缩短了路线步骤，提高了路线效率，极大地降低了工艺成本。

技术研发人员：陈恬,王意中,李建学,姜伟,陈光辉,王鹏,朱燕萍
受保护的技术使用者：浙江车头制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13