2-取代的双环[1.1.1]戊烷

背景技术：

1、双环[1.1.1]戊烷(bcp)衍生物在从材料科学到制药的各种环境中都引起了人们的兴趣。bcp衍生物因其刚性、缺乏化学反应性、透明度和热稳定性而在材料科学中受到重视，并已被掺入聚合物、液晶、单层和超分子结构中，如分子棒和转子。在制药工业中，bcp衍生物已被用来代替小的芳环，如单取代和对位取代的苯基，以及叔丁基和炔基基团，以提高药物的溶解度、代谢稳定性、渗透率和分配系数。迄今为止，在药物中用1-取代或1,3-二取代的bcp成功替换苯基是最成功的，此时bcp取代的苯基起到间隔物的作用，并且不参与与其靶标的π相互作用(1-取代和1,3-二替代的bcp不能提供该π相互作用)。

2、1-取代bcp和1,3-二取代bcp得到了良好研究，在文献中可以找到生产它们的合成路线。2-单取代的、1,2-二取代的和1,2,3-三取代的bcp在很大程度上通过报道的方法无法获得。

3、因此，需要制备2-取代的bcp的方法，例如，用作构建更大分子的构成模块。

技术实现思路

1、本文提供了2-取代的bcp(例如，2-单取代、1,2-二取代、1,2,3-三取代的bcp)，以及制备2-取代bcp的方法和衍生2-取代bcp(特别是在2-位)的方法。本文所述的2-取代bcp可以通过例如衍生掺入到各种产品中，包括药物、聚合物、液晶、单层和超分子结构，以赋予产品一种或多种理想特性。

2、一个实施方式是以下结构式的化合物：

3、

4、或其盐，其变量(例如，r1、r2、r3)的值如本文中所述。

5、另一个实施方式是制备结构式(i)的化合物或其盐的方法，该方法包括使以下结构式的化合物：

6、

7、或其盐，与氢原子攫取剂和r1源反应，以制备结构式i的化合物或其盐。结构式i和i′中的变量(例如，r1、r2、r3)的值如本文中所述。

8、又一个实施方式是对结构式(i)或其盐进行衍生化的方法，该方法包括使结构式i的化合物、或其适当保护的形式、或前述任一种的盐进行衍生化反应，从而衍生结构式i的化合物或其盐。结构式i中的变量(例如，r1、r2、r3)的值如本文中所述。

9、又一个实施方式是制备结构式(iv)的化合物：

10、

11、或其盐的方法，该方法包括使结构式(i)的化合物：

12、

13、或其盐，与r1活化剂、光催化剂和r20-m在溶剂中反应，从而制备结构式(iv)的化合物或其盐。变量(例如，r1、r2、r3、r20、m)的值如本文中所述。

14、作为构建较大分子的构成模块，本文所述的2-取代bcp提供了获得各种先前无法获取的分子的途径，如含有2-取代bcp的药物，其中bcp代替母体化合物中的苯基。

技术特征：

1.一种以下结构式的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中，r1是溴、碘、-oh或-nh2。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，r1是溴或碘。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，r1是溴。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，r2和r3为相同。

6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，r2和r3为不同。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：

8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，r2和r3各自独立地为-c(o)r10或-h。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，r10每次出现时独立地为-or11或-o-nr11r12。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，r10每次出现时独立地为-or11。

11.如权利要求10所述的化合物，其中，r11每次出现时为-h或(c1-c10)烷基。

12.如权利要求11所述的化合物，其中，r11每次出现时为-h。

13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，-o-nr11r12是-o-n-邻苯二甲酰亚氨基或-o-n-(2-硫代吡啶酮基)，其各自任选且独立地具有取代基。

14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，r11和r12每次出现时独立地为h、(c1-c10)脂族基、(c1-c10)杂脂族基、(c6-c15)芳基或(c5-c15)杂芳基。

15.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，所述化合物由以下结构式表示：

16.如权利要求1至4、6和9至14中任一项所述的化合物，所述化合物由以下结构式表示：

17.如权利要求16所述的化合物，其中，r3是-c(o)r10。

18.如权利要求1至7和9至14中任一项所述的化合物，其中，r2和r3各自独立地为-c(o)r10、-s(o)2r10、-n(r11)c(o)r10、-oc(o)r10、卤素、-cn、-or11、-n(r11)r12、(c6-c15)芳基、(c5-c15)杂芳基-ch2-卤素、-ch2-or11、-ch2-n(r11)r12、-c(h)(or12)(nr11r12)或-c(h)(or11)(or12)。

19.如权利要求18所述的化合物，其中，r2和r3各自独立地为-c(o)r10。

20.一种制备以下结构式的化合物或其盐的方法：

21.如权利要求20所述的方法，其中，所述氢原子攫取剂具有光反应性。

22.如权利要求20或21所述的方法，其中，所述氢原子攫取剂是芳香酮、十钨酸根阴离子或铀酰阳离子。

23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，所述氢原子攫取剂是n-氯代化合物。

24.如权利要求23所述的方法，其中，所述n-氯代化合物是n-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮、2-氯代异吲哚啉-1,3-二酮、1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、n-氯-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺或n-氯-4-甲基苯磺酰胺。

25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中，所述r1源是卤化剂。

26.如权利要求25所述的方法，其中，所述卤化剂是溴化剂。

27.如权利要求26所述的方法，其中，所述溴化剂是溴代三氯甲烷、四溴甲烷、n-溴代琥珀酰亚胺、n-溴代邻苯二甲酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮或2-溴苯并[d]异噻唑-3(2h)-酮-1,1-二氧化物。

28.如权利要求25所述的方法，其中，所述卤化剂是碘化剂。

29.如权利要求28所述的方法，其中，所述碘化剂是全氟烷基碘、二碘甲烷或n-碘代琥珀酰亚胺。

30.如权利要求25所述的方法，其中，所述卤化剂是氯化剂。

31.如权利要求30所述的方法，其中，所述氯化剂是n-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮、2-氯代异吲哚啉-1,3-二酮、1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、n-氯-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺或n-氯-4-甲基苯磺酰胺。

32.如权利要求20至31中任一项所述的方法，所述方法包括使结构式i′的化合物或其盐与所述氢原子攫取剂和所述r1源在溶剂中反应。

33.如权利要求32所述的方法，其中，所述溶剂是有机溶剂、水或有机溶剂与水的组合。

34.如权利要求20至33中任一项所述的方法，其中，反应包括在结构式i′的化合物或其盐和所述r1源的存在下照射所述氢原子攫取剂。

35.如权利要求34所述的方法，其中，照射包括暴露于波长为约100nm至约525nm的光。

36.如权利要求35所述的方法，其中，所述光的波长为约365nm至约500nm。

37.如权利要求20至36中任一项所述的方法，其中，r2是h且r3是co2h，或r2和r3各自为co2h。

38.如权利要求37所述的方法，所述方法还包括使r2、r3或r2和r3的羧酸酯化。

39.一种使以下结构式的化合物或其盐衍生化的方法：

40.一种制备以下结构式的化合物或其盐的方法：

41.如权利要求40所述的方法，其中，r20的(c6-c15)芳基或(c5-c15)杂芳基任选且独立地被一个或多个选自卤素、卤代(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷基、-o-(c1-c10)烷基、-o-卤代(c1-c10)烷基或-c(o)r13的取代基取代，其中r13每次出现时独立地为-oh、-o-(c1-c10)烷基或-o-卤代(c1-c10)烷基。

42.如权利要求40或41所述的方法，其中，r1是氯、溴或碘。

43.如权利要求42所述的方法，其中，r1是溴。

44.如权利要求42或43所述方法，其中，所述r1活化剂是硅烷。

45.如权利要求44所述的方法，其中，所述硅烷是三(三甲基甲硅烷基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷醇、n-三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基金刚烷-1-胺、n-三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基叔丁胺或n-甲基-n-三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基叔丁胺。

46.如权利要求40或41所述的方法，其中，r1是-oh。

47.如权利要求46所述的方法，其中，所述r1活化剂是n-杂环卡宾。

48.如权利要求40或41所述的方法，其中，r1是-nh2。

49.如权利要求48所述的方法，其中，所述r1活化剂是富电子醛或卡特里茨基盐。

50.如权利要求40至49中任一项所述的方法，其中，m是镍或铜。

51.如权利要求40至50中任一项所述的方法，其中，所述光催化剂是铱类光催化剂。

52.如权利要求40至51中任一项所述的方法，其中，所述溶剂是有机溶剂、水或有机溶剂与水的组合。

53.如权利要求40至52中任一项所述的方法，其中，反应包括照射处在溶剂中的式(i)化合物或其盐、r1活化剂、光催化剂和r20-m。

54.如权利要求53所述的方法，其中，照射包括暴露于波长为约100nm至约525nm的光。

55.如权利要求54所述的方法，其中，所述光的波长为约365nm至约500nm。

56.如权利要求40至55中任一项所述的方法，所述方法包括使结构式(i)的化合物或其盐、r1活化剂、光催化剂和r20-m在还存在碱的情况下反应。

57.如权利要求56所述的方法，其中，所述碱是无机碱。

58.如权利要求56所述的方法，其中，所述碱是有机胺碱。

59.如权利要求56所述的方法，其中，所述碱是超强碱。

60.如权利要求40至59中任一项所述的方法，其中，所述方法导致在结构式(i)的化合物或其盐的2-碳与r20之间形成共价碳-碳键。

61.如权利要求60所述的方法，所述方法还包括使r20-x与过渡金属盐接触以形成r20-m，其中x是卤素并与r20的环碳连接。

62.如权利要求60或61所述的方法，所述方法还包括使r20-x与过渡金属络合物接触以形成r20-m，其中x是卤素并与r20的环碳连接。

63.如权利要求40至62中任一项所述的方法，其中，r20是包含至少一个环氮的(c5-c15)杂芳基，并且所述方法导致在结构式(i)的化合物或其盐的2-碳与r20的(c5-c15)杂芳基的一个环氮之间形成共价键。

64.如权利要求63所述的方法，所述方法还包括使r20-h与过渡金属盐接触以形成r20-m。

65.如权利要求63或64所述的方法，所述方法还包括使r20-h与过渡金属络合物接触以形成r20-m。

66.如权利要求61或64所述的方法，其中，所述过渡金属盐是镍盐或铜盐。

67.如权利要求62或65所述的方法，其中，所述过渡金属络合物是镍络合物或铜络合物。

68.如权利要求40至67中任一项所述的方法，其中：

69.如权利要求68所述的方法，其中，-o-nr11r12是-o-n-邻苯二甲酰亚氨基或-o-n-(2-硫代吡啶酮基)，其各自任选且独立地具有取代基。

70.如权利要求68或69所述的方法，所述方法还包括对结构式(i)或(iv)的化合物或其盐、或(i)和(iv)、或前述任何一种的盐进行脱羧交叉偶联。

技术总结
本文提供了2‑取代双环[1.1.1]戊烷(BCP)化合物，以及制备2‑取代BCP化合物的方法和衍生2‑取代BCP‑化合物(特别是在2‑位)的方法。本文所述的2‑取代BCP化合物是合成包括药物、聚合物、液晶、单层和超分子结构的各种产品的有用构成模块。

技术研发人员：D·W·麦克米伦,O·L·盖瑞,梁宇帆,M·海尔曼
受保护的技术使用者：普林斯顿大学保管委员会
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6