AXL化合物的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、本公开涉及抑制axl的活性的化合物。所述化合物由式(i)表示：

2、

3、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中r1、r5、环a以及顶点g1、g2、g3、g4和g5具有下文中所定义的含义。

4、在一个相关方面，本文提供了用于治疗受试者(例如，人类)中的由axl介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本文所描述的axl抑制剂。如下文所描述，由axl介导的疾病和病症包括癌症、炎症、自身免疫性病症和代谢病症。可完全或部分地通过调节axl活性而治疗或预防的其他疾病、病症和疾患是本文所提供的axl抑制剂化合物的候选适应症。

5、本文还提供了所描述的axl抑制剂以及一种或多种如下文所描述的额外药剂的用途。

技术特征：

1.一种由式(i)表示的化合物，

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为n。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为ch。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g2为ch或cf。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g3选自由以下组成的组：ch、c(ch3)和n。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g4为ch或n。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g5为ch或n。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g1为n并且g2为ch。

9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g3为ch。

10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g4为ch。

11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中g5为ch。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有选自由以下组成的组的式：

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有式：

14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个r2为-nrarb。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为被1-3个r3取代的苯基。

16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3独立地选自由以下组成的组：卤素、cn、c1-7烷基、c2-7烯基、c3-7炔基、c3-7环烷基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6卤羟烷基、-o-c1-7烷基、-o-c3-7环烷基、-o-c1-6卤烷基、-x1-cn、-x1-o-c1-7烷基、-o-y1-o-c1-7烷基、-nrarb、-x1-nrarb、-o-y1-nrarb、-c(o)-nrarb、-s(o)2-nrarb、-s(o)(nh)-c1-7烷基、-s(o)2-c1-7烷基、-s(o)2-c1-7卤烷基、-s(o)2-c3-7环烷基和-s(o)2-y1-o-c1-3烷基，其中所述环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基和oh。

17.如权利要求1至15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3独立地选自由以下组成的组：卤素、cn、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、c1-4卤羟烷基、-o-c1-4烷基、-o-c3-6环烷基、-o-c1-4卤烷基、-x1-cn、-x1-o-c1-4烷基、-o-y1-o-c1-4烷基、-nrarb、-x1-nrarb、-o-y1-nrarb、-c(o)-nrarb、-s(o)2-nrarb、-s(o)(nh)-c1-4烷基、-s(o)2-c1-4烷基、-s(o)2-c1-4卤烷基、-s(o)2-c3-6环烷基、-s(o)2-y1-o-c1-3烷基、-s(o)2-(4至6元杂环烷基)、-c(o)nh-(4至6元杂环烷基)、4至6元杂环烷基和-o-x1-(4至6元杂环烷基)，其中所述杂环烷基具有1-2个选自由o、n和s组成的组的杂原子环顶点；其中所述环烷基和所述杂环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基和oh。

18.如权利要求1至15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r3独立地选自由以下组成的组：卤素、c1-7烷基、c3-7环烷基、c1-6卤烷基、c1-6羟烷基、c1-6卤羟烷基、-o-c1-6卤烷基、-x1-cn、-o-y1-o-c1-7烷基、-x1-nrarb、-c(o)-nrarb、-s(o)2-nrarb、-s(o)(nh)-c1-7烷基、-s(o)2-c1-7烷基、-s(o)2-c1-7卤烷基、-s(o)2-c3-7环烷基、-s(o)2-y1-o-c1-3烷基、-c(o)nh-(4至8元杂环烷基)、4至8元杂环烷基和-o-x1-(4至8元杂环烷基)，其中所述杂环烷基具有1-2个选自由o、n和s组成的组的杂原子环顶点；其中所述环烷基和所述杂环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基和oh。

19.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有选自由以下组成的组的式：

20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环a具有式：

21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与氮连接的r2选自由以下组成的组：c1-7烷基、c3-6环烷基、-y1-o-c1-4烷基、-y1-o-c3-7环烷基、-c(o)-c1-7烷基、-c(o)-c3-7环烷基、c4-7杂环烷基、-c(o)-(4至8元杂环烷基)和-x1-(4至8元杂环烷基)，其中所述杂环烷基具有1-3个选自由o、n和s组成的组的杂原子环顶点，并且其中所述环烷基和所述杂环烷基被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤基、cn、c1-4烷基、c1-4卤烷基、c1-4羟烷基、-o-c1-4烷基和oh。

22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ia)：

23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ib)：

24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ic)：

25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(id)：

26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ie)：

27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：

28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：

29.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

30.一种治疗至少部分地由axl介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求29所述的药物组合物。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物以有效逆转、减缓或阻止axl介导的失调进展的量施用。

32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患为癌症。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮内膜癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或者为神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。

34.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑瘤、淋巴瘤、卵巢癌、卡波西肉瘤、肾细胞癌、头颈癌、食道癌和尿路上皮癌。

35.如权利要求30或31所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患为免疫相关疾病、病症或疾患。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述免疫相关疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、牛皮癣、结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血、纤维肌痛、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松、帕金森病、感染、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其他湿疹、全身性硬化和多发性硬化。

37.如权利要求30-34中任一项所述的方法，所述方法还包括至少一种额外治疗剂。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含一种或多种独立地选自由以下组成的组的剂：cd47-sirpα通路抑制剂(例如抗cd47抗体)、hif抑制剂(例如hif-2α抑制剂)、免疫检查点抑制剂、靶向腺苷的胞外产生的剂、放射疗法和化学治疗剂。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含cd47-sirpα通路抑制剂。

40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含一种或多种阻断以下中的至少一者的活性的免疫检查点抑制剂：pd-1、pd-l1、btla、lag-3、b7家族成员、tim-3、tigit或ctla-4。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂包含阻断pd-1或pdl-1的活性的免疫检查点抑制剂。

42.如权利要求41所述的方法，其中阻断pd-1或pd-l1的活性的所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：阿维单抗、阿特珠单抗、巴提利单抗、布地格单抗、卡瑞利珠单抗、科西贝利单抗、多斯利单抗、德瓦鲁单抗、依普利单抗、恩沃利单抗、埃本利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、皮立珠单抗、皮米单抗、瑞弗利单抗、萨桑利单抗、斯巴达珠单抗、辛迪单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和赛帕利单抗。

43.如权利要求41所述的方法，其中阻断pd-1或pd-l1的活性的所述免疫检查点抑制剂为赛帕利单抗。

44.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂包含阻断tigit的活性的免疫检查点抑制剂。

45.如权利要求44所述的方法，其中阻断tigit的活性的所述免疫检查点抑制剂选自ab308、多凡单抗、艾吉利单抗、欧司珀利单抗、替拉格鲁单抗或韦博妥单抗。

46.如权利要求44所述的方法，其中阻断tigit的活性的所述免疫检查点抑制剂为ab308或多凡单抗。

47.如权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含一种或多种选自由以下组成的组的靶向腺苷的胞外产生的剂：a2ar/a2br拮抗剂、cd73抑制剂和cd39抑制剂。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述一种或多种靶向腺苷的胞外产生的剂选自由以下组成的组：艾鲁美冷、艾露帕冷、他米那冷、柠檬酸咖啡因、埃玛瑞冷、赛佛瑞冷和昆利司他。

49.如权利要求47所述的方法，其中所述一种或多种靶向腺苷的胞外产生的剂为艾鲁美冷和/或昆利司他。

50.如权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含选自由以下组成的组的hif-2α抑制剂：贝珠替凡、aro-hif2、pt-2385和ab521。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述hif-2α抑制剂为ab521。

52.如权利要求37-51中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含化学治疗剂。

53.如权利要求37-52中任一项所述的方法，其中所述至少一种额外治疗剂包含放射。

54.如权利要求37-53中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种额外治疗剂是以组合形式施用的。

55.如权利要求37-53中任一项所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种额外治疗剂是依序施用的。

56.如权利要求37-53中任一项所述的方法，其中施用所述化合物和所述至少一种额外治疗剂的治疗期重叠。

57.一种组合，所述组合包含权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种额外治疗剂。

58.如权利要求57所述的组合，其中所述至少一种额外治疗剂包含一种或多种独立地选自由以下组成的组的剂：cd47-sirpα通路抑制剂(例如抗cd47抗体)、hif抑制剂(例如hif-2α抑制剂)、免疫检查点抑制剂、靶向腺苷的胞外产生的剂、放射疗法和化学治疗剂。

59.如权利要求58所述的组合，其中所述至少一种额外治疗剂包含cd47-sirpα通路抑制剂。

60.如权利要求58或59所述的组合，其中所述至少一种额外治疗剂包含一种或多种阻断以下中的至少一者的活性的免疫检查点抑制剂：pd-1、pd-l1、btla、lag-3、b7家族成员、tim-3、tigit或ctla-4。

61.如权利要求60所述的组合，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂包含阻断pd-1或pd-l1的活性的免疫检查点抑制剂。

62.如权利要求60所述的组合，其中所述一种或多种免疫检查点抑制剂包含阻断tigit的活性的免疫检查点抑制剂。

63.如权利要求57-62中任一项所述的组合，其中所述至少一种额外治疗剂包含基于铂、基于蒽环霉素或基于类紫杉醇的化学治疗剂。

64.如权利要求63所述的组合，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：顺铂、卡铂、奥沙利铂、多柔比星、多西他赛和太平洋紫杉醇。

65.一种抑制受试者中的axl活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求29所述的药物组合物。

技术总结
本文描述了抑制AXL的式I化合物，和含有所述化合物的组合物以及用于合成所述化合物的方法。还描述了此类化合物和组合物用于治疗一系列不同疾病、病症和疾患的用途，所述疾病、病症和疾患包括至少部分地由AXL介导的癌症和免疫相关病症。

技术研发人员：C·N·弗利,M·拉马尼,M·R·莱莱蒂,D·H·迈尔斯,P·纳雷迪,S·帕拉杜古,J·P·鲍尔斯,曲世伟,J·托马斯,E·U·沙里夫,R·L·格兰杰,赵桂玲
受保护的技术使用者：艾库斯生物科学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15