用于治疗脑病症的四环化合物

背景技术：

1、已经在患有神经精神和神经疾病/病症的个体的脑中观察到改变的突触连接性和可塑性。精神病原体通过可能涉及血清素5-ht2受体的激活的机制促进神经元生长并改善神经元架构。这些生物靶标的调节剂，例如n，n-二甲基色胺(dmt)、伊博格碱(ibogaine)和麦角酸二乙酰胺(lsd)已证明具有精神可塑性性质。例如，lsd和麦角灵(ergoline)支架的其它类似物能够矫正与神经精神和神经疾病/病症相关的神经元结构的有害变化。此类结构变化包含例如前额叶皮质(pfc)中树突棘和突触的丧失，以及树突分枝(dendriticarbor)复杂性的降低。此外，pfc中的金字塔形神经元对脑中控制动机、恐惧、奖励和认知的区域表现出自上而下的控制。在临床上，致幻精神病原体已被证明具有抗抑郁、抗焦虑和抗成瘾作用。然而，其主观影响限制了其临床应用。此外，致幻化合物对于像精神分裂症等精神病禁用，众所周知，所述精神分裂症与pfc中的树突棘的丧失有关。因此，非致幻精神病原体可能比致幻对应物具有明显的优势。

2、本文提供了具有临床相关治疗功效的化合物，与其致幻(例如，麦角灵)对应物相比，所述化合物具有改善的物理化学性质，并具有降低的致幻(例如，非致幻)性质。

技术实现思路

1、在一个实施例中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(k)的结构：

2、

3、其中：每个r1a、r1b、r1c和r1d独立地是h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-no2或-cn；可替代地，相邻环原子上的两个r1a基团组合以形成c4-8环烷基或具有1至2个杂原子的4至8元杂环烷基，每个杂原子独立地是n、o或s；r2a和r2b各自独立地是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基；可替代地，r2a和r2b组合以形成具有1至2个杂原子的4至8元杂环烷基，每个杂原子独立地是n、o或s；r3是h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基；r3a不存在或者是c1-6烷基；可替代地，r3和r3a组合以形成具有1至2个杂原子的3至8元杂环烷基，每个杂原子独立地是n、o或s；下标m和p各自独立地是0至2；并且下标n和r各自独立地是0至3。

4、在另一个实施例中，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(j)的结构：

5、

6、其中：每个r1a、r1b、r1c和r1d独立地是h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-no2或-cn；可替代地，相邻环原子上的两个r1a基团组合以形成c4-8环烷基或具有1至2个杂原子的4至8元杂环烷基，每个杂原子独立地是n、o或s；r2a和r2b各自独立地是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基；可替代地，r2a和r2b组合以形成具有1至2个杂原子的4至8元杂环烷基，每个杂原子独立地是n、o或s；r3是h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基；下标m和p各自独立地是0至2；并且下标n和r各自独立地是0至3。

7、在另一个实施例中，本发明提供了一种(7as，10r)-10-(二乙基氨基甲酰基)-8，8-二甲基-7a，8，9，10-四氢-7h-吲哚并[7，1-fg][1，7]萘啶-8-鎓碘化物的晶体化合物，其具有以下结构：

8、

9、所述晶体化合物的特征在于晶胞尺寸为α＝90°、β＝90°、并且γ＝90°。

10、在另一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

11、在另一个实施例中，本文提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述疾病。

12、在另一个实施例中，本文提供了一种用于增加神经可塑性的方法，所述方法包括使神经元细胞与足以增加所述神经元细胞的神经可塑性的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中通过sholl分析，所述化合物产生最大数量的树突交叉，所述树突交叉的增加大于1.0倍。

13、在另一个实施例中，本文提供了一种用于增加神经可塑性和增加树突棘密度的方法，所述方法包括使神经元细胞与足以增加神经可塑性和增加所述神经元细胞的树突棘密度的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(k)的结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(j)的结构：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(i)的结构：

4.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ia)、式(ib)、式(ic)或式(id)的结构：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ia)的结构：

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ib)的结构：

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ic)的结构：

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(id)的结构：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a是h、c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤素。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a是h。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a和r2b各自独立地是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基烷基或c1-6卤代烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a和r2b各自独立地是h或c1-6烷基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a和r2b各自独立地是c1-6烷基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a和r2b各自独立地是乙基。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是h或c1-6烷基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是c1-6烷基。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是甲基。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其具有以下结构：

21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其具有以下结构：

24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

27.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：

28.一种(7as,10r)-10-(二乙基氨基甲酰基)-8,8-二甲基-7a,8,9,10-四氢-7h-吲哚并[7,1-fg][1,7]萘啶-8-鎓碘化物的晶体化合物，其具有以下结构：

29.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

30.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述疾病。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是神经精神疾病。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经精神疾病是精神分裂症。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述神经精神疾病是双相障碍。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是抑郁症。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病。

36.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)或帕金森氏病(parkinson's disease)。

37.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。

38.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。

39.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是头痛病症。

40.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是偏头痛。

41.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是丛集性头痛。

42.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是成瘾。

43.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是物质使用障碍。

44.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病是酒精使用障碍。

45.一种用于增加神经可塑性的方法，所述方法包括使神经元细胞与足以增加所述神经元细胞的神经可塑性的量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中通过sholl分析，所述化合物产生最大数量的树突交叉，所述树突交叉的增加大于1.0倍。

46.一种用于增加神经可塑性和增加树突棘密度的方法，所述方法包括使神经元细胞与足以增加神经可塑性和增加所述神经元细胞的树突棘密度的量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。