大环唑并吡啶的制作方法

背景技术：

1、多梳蛋白抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,prc2)是一种多亚基染色质调控复合物，其在基因表达的抑制中起作用，并且在许多人类疾病中失调。prc2包括suz12(zeste 12的抑制子)、eed(胚胎外胚层发育)和催化亚基ezh2(zeste同源物2的增强子)，并通过在基因的启动子区域处及其周围甲基化赖氨酸27上的组蛋白h3(h3k27me3)来抑制基因。eed通过与h3k27me3标记结合来介导基因活性的抑制，其中它以变构方式激活prc2的甲基转移酶活性(例如组蛋白h3上赖氨酸27的三甲基化(h3k27me3))。染色质调控的这一关键组分参与基因转录的调节，并在发育、分化和再生中发挥关键作用。

2、eed在参与发育的基因和基因簇(例如胎儿直系同源物(例如γ珠蛋白)、hox基因)的表达沉默中以及在x染色体失活中调控prc2。在各种人类癌症，例如肝细胞癌、乳腺癌和前列腺癌中也观察到prc2的异常表达。因此，eed和/或prc2提供了用于治疗疾病或病症(例如癌症和血液病症)的药理学靶标，以影响特定靶基因在例如血液和其它组织中的转录。

3、多晶型现象是物质以超过一种晶格排列结晶的能力。结晶或多晶型现象可以影响原料药(drug substance)的固态性质的许多方面。结晶物质可能与无定形形式显著不同，并且物质的不同晶体变体可能在许多方面彼此显著不同，包括溶解度、溶出率和/或生物利用度。通常，难以预测给定化合物是否会形成任何结晶固态晶型。甚至更难以预测这些结晶固态晶型的物理性质。此外，对于某些配制物和/或制备方法而言，具有结晶形式的治疗剂可能是有利的。

技术实现思路

1、本公开至少部分涉及(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式。

2、例如，本文中公开了(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9和15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、20.7和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、16.1、17.2、17.3、20.7、22.6、23.3、26.2和24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图。

3、本文中还公开了(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的结晶盐形式。例如，所公开的结晶盐形式可以选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、l-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、l-酒石酸盐和甲苯磺酸盐，及其结晶水合物和溶剂合物。

4、(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯是例如eed的调节剂和/或prc2的调节剂，并由下式表示：

5、

6、本文中进一步预期了药物组合物，其包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式，和药学上可接受的赋形剂，例如配制用于口服、皮下或静脉内施用的组合物。本文中进一步预期了原料药，其包含至少可检测量的(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中公开了原料药，其包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的基本纯净的结晶游离碱形式或结晶盐形式。

7、本文中还提供了在有此需要的患者中治疗血液病症(例如镰状细胞病或β-地中海贫血)的方法，包括向该患者施用有效量的(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中提供了在有此需要的患者中治疗血液病症(例如镰状细胞病或β-地中海贫血)的方法，包括向该患者施用有效量的包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式的药物组合物或包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药物组合物的公开的结晶盐形式。

8、本文中还提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括向该患者施用有效量的(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式或公开的结晶盐形式。例如，本文中提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括向该患者施用有效量的包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶游离碱形式的药物组合物或包含(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的公开的结晶盐形式的药物组合物。

技术特征：

1.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯无水游离碱的结晶形式(晶型p)，其特征在于具有在大约7.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图。

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9和15.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图。

3.根据权利要求2所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、20.7和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其特征在于具有在大约7.6、11.9、14.5、15.3、16.1、17.2、17.3、20.7、22.6、23.3、26.2和24.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图。

5.根据权利要求1-4任一项所述的结晶形式，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

6.根据权利要求1-5任一项所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约252℃和峰温度为大约253℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

7.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型a)，其特征在于具有在大约5.9、8.5、9.3、9.5、10.0、10.7、11.7、14.4、18.7、19.0、25.8和28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

8.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型b)，其特征在于具有在大约5.1、8.5、9.4、10.0、10.7、11.5、11.7、14.4、15.7、18.6、19.8、20.6和21.4处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

9.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型c)，其特征在于具有在大约4.0、5.3、7.6、9.0、9.7、11.2、12.3、12.9、13.7、14.5、15.9和19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

10.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型d)，其特征在于具有在大约7.3、8.6、10.6和12.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

11.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶形式(晶型e)，其特征在于具有在大约4.6、9.3、11.6、13.2、13.5、13.7、15.1、18.1、18.5、19.3、25.7和27.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

12.根据权利要求11所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约44℃和峰温度为大约58℃的特征吸热峰、起始温度为大约110℃和峰温度为大约114℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约166℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

13.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型f)，其特征在于具有在大约4.5、7.0、8.2、9.0、9.3、12.5、13.5、15.3、17.8、18.7、22.6和26.8处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

14.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱水合物的结晶形式(晶型h)，其特征在于具有在大约5.3、7.2、8.5、10.4、12.4、13.3、17.0、19.5、22.6、24.5、26.2和26.7处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

15.根据权利要求14所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约58℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、起始温度为大约63℃和峰温度为大约89℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约169℃和峰温度为大约176℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

16.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型i)，其特征在于具有在大约5.2、7.0、8.4、10.4、12.2、13.1、16.8、19.2、20.7、22.3和25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

17.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型j)，其特征在于具有在大约4.1、6.2、8.0、9.3、12.8、16.6、18.4、23.8、24.4和28.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

18.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型k)，其特征在于具有在大约6.4、9.6、10.5、13.6、19.4、21.0、22.4、23.4、23.7、25.2和26.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

19.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约226℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

20.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型l)，其特征在于具有在大约6.7、8.3、9.1、9.5、11.9、12.2、14.3、16.2、20.5、21.9、23.1和25.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

21.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型m)，其特征在于具有在大约6.4、6.8、8.3、9.6、12.7、13.4、14.3、17.3、19.6、21.0、23.9和26.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

22.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型n)，其特征在于具有在大约5.6、6.1、6.9、7.2、8.4、11.8、13.7、14.5、17.3、19.8、21.9、24.9和25.7处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

23.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型o)，其特征在于具有在大约9.0、10.6、11.3、14.1、15.8、16.3、17.6、19.5、21.3、22.7、22.9、25.1和28.7处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

24.根据权利要求23所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约166℃和峰温度为大约172℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约196℃和峰温度为大约204℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

25.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型q)，其特征在于具有在大约4.8、5.8、7.7、9.6、11.6、13.8、14.7、19.9、21.5、24.1、24.7和27.4处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

26.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型r)，其特征在于具有在大约7.5、8.5、10.1、12.8、14.8、15.6、16.9、17.4、18.3、19.5、20.0和21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

27.根据权利要求26所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约148℃和峰温度为大约152℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约241℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

28.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型s)，其特征在于具有在大约5.0、5.9、8.0、9.7和11.8处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

29.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型t)，其特征在于具有在大约7.0、8.7、10.3、11.8、14.1、17.0、20.9、22.4、24.5、25.5和27.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

30.根据权利要求29所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约83℃和峰温度为大约84℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约249℃和峰温度为大约251℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

31.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型u)，其特征在于具有在大约6.2、6.9、7.6、9.0、10.5、12.3和14.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

32.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型v)，其特征在于具有在大约6.0、8.0、10.8、12.0、15.6、15.9、16.8、18.3、19.7、20.9、21.0和26.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

33.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式(晶型w)，其特征在于具有在大约4.3、8.6、12.9、15.2、23.3和26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

34.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的基本无定形形式。

35.包含根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式或根据权利要求34所述的无定形形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

36.包含根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型p以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

37.由根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型p形成的药物组合物。

38.根据权利要求35-37任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是用于口服施用的配制物。

39.包含至少可检测量的根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式的原料药。

40.包含基本纯净的根据权利要求1-33任一项所述的结晶形式的原料药。

41.包含基本纯净的根据权利要求1-6任一项所述的结晶晶型p的原料药。

42.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的盐，其中所述盐选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、l-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、l-酒石酸盐、甲苯磺酸盐、及其水合物和溶剂合物。

43.(s)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氢-7h-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]氧杂氮杂环壬四烯的药学上可接受的结晶盐形式，其中所述结晶盐选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、马来酸盐、l-苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硫酸盐、l-酒石酸盐和甲苯磺酸盐、及其结晶水合物和溶剂合物。

44.根据权利要求43所述的苯磺酸盐，其中所述苯磺酸盐为结晶形式(晶型1-a)，其特征在于具有在大约5.1、6.5、6.8、7.0、9.6、12.1、14.8、15.1、15.5、16.4、18.6和21.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

45.根据权利要求43所述的苯磺酸盐，其中所述苯磺酸盐为结晶形式(晶型1-b)，其特征在于具有在大约5.3、6.2、6.7、8.2、10.0、10.6、12.3、14.0、15.6、16.0、16.2和22.1处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

46.根据权利要求45所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约33℃和峰温度为大约71℃的特征吸热峰、起始温度为大约120℃和峰温度为大约133℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约154℃和峰温度为大约159℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

47.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-a)，其特征在于具有在大约4.7、7.0、7.9、9.1、10.2、11.4、12.5、13.7、14.1、15.1、18.3和19.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

48.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-b)，其特征在于具有在大约6.7、7.9、9.3、11.2、12.5、13.8、15.2、17.0、18.4、19.5、22.3和28.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

49.根据权利要求43所述的柠檬酸盐，其中所述柠檬酸盐为结晶形式(晶型2-c)，其特征在于具有在大约6.7、7.9、9.1、12.5、13.6、14.3、15.0、16.9、18.2、19.2、22.1和29.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

50.根据权利要求49所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约33℃和峰温度为大约60℃的特征吸热峰、起始温度为大约96℃和峰温度为大约116℃的特征吸热峰、起始温度为大约160℃和峰温度为大约169℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约141℃和峰温度为大约177℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

51.根据权利要求43所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐为结晶形式(晶型3-a)，其特征在于具有在大约7.1、8.2、14.3、16.5、18.0、18.9、21.9、22.1、22.4、24.5、24.8和25.4处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

52.根据权利要求51所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约237℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

53.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-a)，其特征在于具有在大约5.0、7.8、8.1、9.3、12.2、13.5、13.9、14.1、19.3、20.3、21.3和25.2处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

54.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-b)，其特征在于具有在大约7.4、9.1、9.9、11.7、14.2、17.5、20.0、21.2、21.8、23.9、25.7和27.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

55.根据权利要求54所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约68℃和峰温度为大约82℃的特征吸热峰、起始温度为大约111℃和峰温度为大约130℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约193℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

56.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-c)，其特征在于具有在大约10.7、11.8、12.9、16.2、18.1、20.5、21.5、22.4、23.9、26.4、27.0和28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

57.根据权利要求56所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约140℃和峰温度为大约145℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约213℃和峰温度为大约230℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

58.根据权利要求43所述的盐酸盐，其中所述盐酸盐为结晶形式(晶型5-d)，其特征在于具有在大约7.8、8.4、12.7、14.0、15.0、17.0、22.9、25.6和26.0处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

59.根据权利要求43所述的马来酸盐，其中所述马来酸盐为结晶形式(晶型7-a)，其特征在于具有在大约7.2、8.3、14.3、14.9、16.5、18.9、21.5、22.7、25.3、25.9、27.2和27.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

60.根据权利要求59所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约215℃和峰温度为大约221℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约216℃和峰温度为大约225℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

61.根据权利要求43所述的l-苹果酸盐，其中所述l-苹果酸盐为结晶形式(晶型8-a)，其特征在于具有在大约7.3、8.3、11.0、14.3、15.0、16.6、19.0、21.6、22.0、24.7、25.5和27.3处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

62.根据权利要求61所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约177℃和峰温度为大约201℃的特征吸热峰、起始温度为大约186℃和峰温度为大约207℃的特征吸热峰、起始温度为大约205℃和峰温度为大约211℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约208℃和峰温度为大约216℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

63.根据权利要求43所述的l-苹果酸盐，其中所述l-苹果酸盐为结晶形式(晶型8-b)，其特征在于具有在大约5.9、9.1、11.6、16.3、17.6、18.2、19.1、21.2、22.9、23.8、27.1和28.4处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

64.根据权利要求63所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约189℃和峰温度为大约192℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约186℃和峰温度为大约202℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

65.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-a)，其特征在于具有在大约4.5、5.4、7.5、9.1、9.5、10.1、14.7、15.0、15.7、18.0、20.1和21.5处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

66.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-b)，其特征在于具有在大约8.2、8.7、13.7、14.7、16.2、18.9、22.3、22.8、24.4、27.0、27.5和28.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

67.根据权利要求66所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约51℃和峰温度为大约74℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约177℃和峰温度为大约187℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

68.根据权利要求43所述的甲磺酸盐，其中所述甲磺酸盐为结晶形式(晶型9-c)，其特征在于具有在大约4.5、7.6、9.2、9.5、10.2、10.9、14.8、15.0、15.9、18.2、20.4和21.8处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

69.根据权利要求43所述的磷酸盐，其中所述磷酸盐为结晶形式(晶型10-a)，其特征在于具有在大约6.2、8.5、10.2、10.8、11.5、12.3、15.7、18.4、20.5、21.2、22.9和25.8处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

70.根据权利要求69所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约282℃和峰温度为大约290℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约283℃和峰温度为大约294℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

71.根据权利要求43所述的丙酮酸盐，其中所述丙酮酸盐为结晶形式(晶型11-a)，其特征在于具有在大约4.4、4.9、7.2、7.5、8.6、9.1、9.9、11.4、13.1、14.5、14.7和17.2处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

72.根据权利要求71所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约76℃和峰温度为大约88℃的特征吸热峰、起始温度为大约134℃和峰温度为大约142℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约149℃和峰温度为大约157℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

73.根据权利要求43所述的硫酸盐，其中所述硫酸盐为结晶形式(晶型12-a)，其特征在于具有在大约5.9、6.6、7.9、8.2、9.6、11.8、14.7、15.3、17.1、17.7、18.9和22.6处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

74.根据权利要求73所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约48℃和峰温度为大约81℃的特征吸热峰、起始温度为大约169℃和峰温度为大约185℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约229℃和峰温度为大约241℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

75.根据权利要求43所述的l-酒石酸盐，其中所述l-酒石酸盐为结晶形式(晶型13-a)，其特征在于具有在大约8.0、8.7、11.1、14.2、15.9、17.3、19.5、21.6、23.1、23.6、26.9和28.2处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

76.根据权利要求75所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约213℃和峰温度为大约222℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

77.根据权利要求43所述的l-酒石酸盐，其中所述l-酒石酸盐为结晶形式(晶型13-b)，其特征在于具有在大约7.1、8.7、11.8、16.9、20.8、21.8、22.2、24.1、25.1、25.3、27.0和27.7处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

78.根据权利要求77所述的结晶形式，其特征在于具有起始温度为大约89℃和峰温度为大约115℃的特征吸热峰、起始温度为大约157℃和峰温度为大约167℃的特征吸热峰、以及起始温度为大约181℃和峰温度为大约195℃的特征吸热峰的差示扫描量热法(dsc)曲线。

79.根据权利要求43所述的甲苯磺酸盐，其中所述甲苯磺酸盐为结晶形式(晶型14-a)，其特征在于具有在大约4.4、6.1、6.4、6.7、8.8、9.5、10.3、15.3、17.5、21.3、21.9和27.2处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

80.根据权利要求43所述的甲苯磺酸盐，其中所述甲苯磺酸盐为结晶形式(晶型14-b)，其特征在于具有在大约6.8、7.7、12.9、15.3、17.2、21.4、22.4、24.7和25.9处以度2θ表示的特征峰的粉末x射线衍射图，其中使用cu kα辐射获得所述粉末x射线衍射图。

81.包含根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

82.由根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式形成的药物组合物。

83.包含至少可检测量的根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式的原料药。

84.包含基本纯净的根据权利要求43-80任一项所述的结晶盐形式的原料药。

技术总结
本公开部分涉及(S)‑12‑氟‑4‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑7a，8，13，14‑四氢‑7H‑[1，2，4]三唑并[4′，3′：1，6]吡啶并[3，2‑b]苯并呋喃并[4，3‑fg][1，4]氧杂氮杂环壬四烯游离碱的结晶形式和(S)‑12‑氟‑4‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑7a，8，13，14‑四氢‑7H‑[1，2，4]三唑并[4′，3′：1，6]吡啶并[3，2‑b]苯并呋喃并[4，3‑fg][1，4]氧杂氮杂环壬四烯的结晶盐形式。

技术研发人员：S·M·门南,R·A·梅奥
受保护的技术使用者：弗尔康医疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22