本文提供了化合物、包含有效量的此类化合物的组合物、以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类化合物。本文还提供了用于在这些方法中使用的这些化合物和组合物。
背景技术：
1、已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机理中发挥关键作用并且参与其他雄激素受体阳性癌症的发展(chen y等人,lancet oncol[柳叶刀肿瘤学],2009,10:981-91；mills i g,nat rev cancer[癌症自然评论],2014,14:187-98；taplin m e,nat clinpract oncol[自然临床实践肿瘤学],2007,4:236-44；wirth m p等人,eur urol[欧洲泌尿外科学],2007,51(2):306-13)。用拮抗雄激素受体的抗雄激素药物抑制雄激素受体信号传导已被用于或建议用于前列腺癌的治疗。
2、雄激素受体通常位于细胞质，与分子伴侣例如hsp90结合(brinkmann a o等人,jsteroid biochem mol biol[类固醇生物化学和分子生物学杂志],1999,69:307-13)。在与双氢睾酮(dht)结合后，雄激素受体改变其构象并易位至细胞核，在细胞核中结合雄激素应答元件(are)，驱动典型靶标例如klk3(也称为前列腺特异性抗原(psa))、tmprss2和klk2的转录(tran c等人,science[科学],2009,324:787-90；murtha p等人,biochemistry[生物化学](mosc.),1993,32:6459-64)。
3、前列腺癌(pca)是美国男性中最常见确诊的非皮肤癌之一，在美国每年新增前列腺癌病例超过20万，死亡超过3万，是导致死亡的第二大癌症。
4、雄激素剥夺疗法(adt)是晚期pca的标准治疗方法。晚期pca患者通过促黄体素释放激素(lhrh)激动剂、lhrh拮抗剂或通过双侧睾丸切除术进行adt。尽管最初对adt有反应，但疾病进展是不可避免的并且癌症最终表现为去势抵抗性前列腺癌(crpc)。在接受了放射或手术为主要疗法的前列腺癌患者中，高达30％的患者在主要疗法后10年内将会发生转移性疾病。每年大约5万名患者将发生转移性疾病(也称为转移性crpc(mcrpc))。
5、仍然迫切需要安全有效的方法来治疗、预防和管理ar介导的疾病，特别是标准疗法(例如，如手术、放疗、化疗和激素疗法)难治的ar介导的疾病，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
6、在本申请的该部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
技术实现思路
1、本文提供了具有以下式i的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中r1、r2、r3、r4、rn、l、v、x、y、a、a’、a、n和m如本文所定义。
4、具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体可用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病。
5、在一方面，本文提供了如本披露(例如像表1中)所述的化合物。
6、在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一些实施例中，药物组合物适于口服、肠胃外、黏膜、经皮或局部施用。
7、在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。
8、在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。
9、本发明的实施例可以通过参考具体实施方式和实例来更充分地理解，具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
1.一种具有式i的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中y是crn，并且rn是h或甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中a是c＝o。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中a是ch2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中a’是nh。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中a’是o。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中a是1，并且r2和r3两者都是h。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个r4是取代的或未取代的甲基。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个r4独立地选自甲基和cf3。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中m是0、1、2、3或4。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中x是n。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中x是crx；并且rx是氢、卤素、-o(c1-6烷基)或-(c1-9烷基)。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中l是取代的或未取代的-o(ch2)p-、-o(ch2)po-或-(ch2)p-，并且p是1-4。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中l是取代的或未取代的-o(ch2)p-，并且p是2或3。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中l是取代的或未取代的-(ch2)p-，并且p是3或4。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中l是-o(ch2)(ch2)-、-o(ch2)(ch2)(ch2)-、-o(ch2)(ch2)o-、-o(ch2)(ch2)(ch2)o-、-(ch2)(ch2)-、-(ch2)(ch2)(ch2)-、或-(ch2)(ch2)(ch2)(ch2)-。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中l是-o(ch2)(ch2)-或-(ch2)(ch2)(ch2)-。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中b是ch。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中b是n。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中b是0。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中rc是cf3、cl或sf5。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中rc是cf3。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中r5和r6是甲基。
26.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式ii，
27.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式iv，
28.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式vi，
29.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式viii，
30.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式xi，
31.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式xiii，
32.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式xiv，
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中y是crn；并且rn是氢或甲基。
34.如权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中a’是o。
35.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自表1或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体。
36.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的如权利要求1至34中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
37.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至34中任一项所述的化合物。
38.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求36所述的药物组合物。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中该雄激素介导的疾病是前列腺癌。
40.如权利要求39所述的方法，其中该前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。
41.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，用于在治疗雄激素受体介导的疾病的方法中使用。
42.如权利要求36所述的药物组合物，用于在治疗雄激素受体介导的疾病的方法中使用。
43.如权利要求41所述使用的化合物或如权利要求42所述使用的药物组合物，其中该雄激素介导的疾病是前列腺癌。
44.如权利要求43所述使用的化合物或药物组合物，其中该前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。