4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯的合成方法与流程

本发明涉及4-((r)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(下文中亦称作“化合物”，亦称作塞拉格瑞(selatogrel))或其盐酸盐的合成方法；关于4-((r)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐(下文中亦称作“化合物·hcl”)的晶型，及关于用作药剂或用于制备药剂的化合物·hcl的晶型。

背景技术：

1、化合物的制备及医疗用途述于wo 2009/069100；wo 2018/167139；baldoni d等人，clin drug investig(2014),34(11),807-818；caroff e等人，j.med.chem.(2015),58,9133-9153；storey r f等人，european heart journal,ehz807,doi:10.1093/eurheartj/ehz807；及sinnaeve p r等人，j am coll cardiol(2020),75(20),2588-97(doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.059)中。

2、例如，化合物·hcl可根据反应图1中所示的程序制备：化合物3可通过在存在偶合剂(诸如t3p或edc、hobt)下使哌嗪-1-羧酸丁酯或其盐酸盐与(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-膦酰基)-丙酸(化合物2)的酰胺偶合获得。化合物3中的氨基保护基可在适宜酸性条件(诸如含tfa的dcm或含hcl的二噁烷中)下移除，以得到4-[(r)-2-氨基-3-(二乙氧基-膦酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯(化合物4)。化合物4可在存在如edc、hobt的偶合试剂下偶合至(s)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-羧酸钠盐(化合物6)，以得到化合物7。化合物6可(例如)通过(s)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲腈(化合物5)与如氢氧化钠水溶液的碱于如2-丙醇之类的溶剂中的皂化来获得。

3、反应图1：合成化合物·hcl

4、

5、化合物可(例如)自4-((r)-3-(二乙氧基-膦酰基)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(化合物7)通过用tmsbr于乙腈中处理及利用逆相管柱层析法纯化来制备(caroff e等人，j.med.chem.(2015),58,9133-9153)。针对大规模合成，此方法具有使用大量昂贵tmsbr来脱去保护基及基于管柱层析法的纯化步骤的缺点。这样的缺点可通过以下来克服：如wo 2018/055016中所述，通过4-((r)-3-(二乙氧基-膦酰基)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯利用浓盐酸水溶液于dcm/thf混合物中脱去保护基及将所获得的产物结晶来制备化合物·hcl。即使此方法更优选适用于大规模合成，但仍发现化合物在这种反应条件下在显著程度上水解成(r)-2-(6-((s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酰氨基)-3-膦酰基丙酸(下文中亦称作“水解产物”)。例如，含于dcm(4vol)中的4-((r)-3-(二乙氧基-膦酰基)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯的溶液及32％w/w hcl水溶液(3.6vol)于rt下搅拌4小时后得到2.8％-a/a水解产物及93.5％-a/a化合物·hcl的混合物，如通过hplc所分析得到。于20小时后，混合物中的水解产物的量甚至增加至15.2％-a/a。因此，于浓盐酸水溶液中脱去保护基具有所需产物快速分解的缺点，需要更强纯化及导致更低产率。

技术实现思路

1、出入意料地，发现若利用盐酸于仅含有催化量的水的特定有机溶剂中进行反应，则可显著减少副产物(r)-2-(6-((s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酰氨基)-3-膦酰基丙酸的量及可以高产率及良好反应速率获得化合物·hcl。然而该反应极慢及/或产生大量副产物(例如，利用于如庚烷、乙腈、2-甲基-四氢呋喃或乙醇的溶剂中的hcl)，但是利用含于甲苯、丙酮、羧酸酯及尤其羧酸(例如，乙酸)中的hcl其产生出入意料良好结果。

技术特征：

1.一种制造4-((r)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(化合物)或其盐酸盐的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其中r1和r2相同且表示甲基、乙基、正丙基或异丙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中r1和r2均表示乙基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该盐酸以氯化氢气体添加至该反应混合物中或通过亲电氯化物源与质子亲核试剂的反应原位产生。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该盐酸通过亲电氯化物源与质子亲核试剂的反应原位产生。

6.根据权利要求4或5中任一项所述的方法，其中该盐酸通过选自(c1-3)烷基-c(o)cl的亲电氯化物源与选自水和(c1-4)烷醇的质子亲核试剂的反应原位产生。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中以氯化氢气体添加至该反应混合物中或通过亲电氯化物源与质子亲核试剂的反应原位产生的盐酸的量相对于该式(i)化合物的量介于0.9当量与5.0当量之间。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该有机溶剂为r3c(o)or4或其任何混合物，其中r3表示氢或(c1-2)烷基且r4表示氢或(c1-3)烷基。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该有机溶剂为乙酸。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该水的量相对于该式(i)化合物的量介于0.8当量与2.0当量之间。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该反应在20℃与40℃之间的温度下进行。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将反溶剂添加至该反应混合物中，其中该反溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或其任何混合物。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括使呈晶型(i)的化合物·hcl从丙酮和水的混合物再结晶的步骤。

14.一种4-((r)-2-{[6-((s)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐的晶型，其特征在于在x-射线粉末衍射图中存在在下列绕射角2θ处的峰：5.7°、5.9°和12.9°。

15.根据权利要求14所述的晶型，其特征在于，在x-射线粉末衍射图中存在在下列绕射角2θ处的峰：5.1°、5.7°、5.9°、11.0°和12.9°。

16.根据权利要求14所述的晶型，其特征在于，在x-射线粉末衍射图中存在在下列绕射角2θ处的峰：3.7°、5.1°、5.7°、5.9°、11.0°、12.9°、15.2°、18.3°、20.2°和21.0°。

技术总结
本发明涉及4‑((R)‑2‑{[6‑((S)‑3‑甲氧基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基‑嘧啶‑4‑羰基]‑氨基}‑3‑膦酰基‑丙酰基)‑哌嗪‑1‑羧酸丁酯或其盐酸盐的合成方法；及关于4‑((R)‑2‑{[6‑((S)‑3‑甲氧基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基‑嘧啶‑4‑羰基]‑氨基}‑3‑膦酰基‑丙酰基)‑哌嗪‑1‑羧酸丁酯盐酸盐的晶型。式(I)化合物。

技术研发人员：尼科尔·布鲁默,罗曼·克拉沃,法比安·费恩,琳恩·哈尔,斯蒂芬·休斯,斯特凡·雷伯
受保护的技术使用者：爱杜西亚药品有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29