一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法与流程

本申请涉及药物合成，具体涉及一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。

背景技术：

1、茶碱钠盐钠盐简称茶碱钠盐钠(化学名称为1,3-二甲基黄嘌呤钠盐，cas编号为3485-82-3)是生产咖啡因、茶碱的重要中间体同时，茶碱钠盐钠具有扩张冠状动脉、强心、利尿、刺激中枢神经系统、放松平滑肌等作用。还可用于治疗支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、心源性呼吸困难等症状。该物质外观为白色结晶性粉末，无嗅味，溶于水，不溶于乙醇。近年来，茶碱钠盐钠盐在医药领域得到广泛的应用。

2、

3、茶碱钠盐合成路线，茶碱钠盐通常是由氰乙酸和二甲脲经缩合、环化得到1,3-二甲基-4-亚胺脲，再经亚硝化还原甲酰化得到6-氨基-5-甲氨基-1,3-二甲基尿嘧啶，然后在强碱性环境下与氢氧化钠环化然后经冷却结晶、离心分离、干燥得到产品。

4、合成路线是以氰乙酸和二甲脲为原料，乙酸酐作缩合剂，缩合得到1，3-二甲基氰乙酰脲，该化合物在氢氧化钠作用下环合得到1，3-二甲基-4-亚胺基脲嗪，在低温酸性条件下，加入亚硝酸钠经亚硝化还原得到二甲基nau，以raney-ni为催化剂高压加氢得到1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪，经甲酸甲酰化后，得到二甲基fau，在氢氧化钠作用下经过闭环、沉降、离心后得到茶碱钠盐钠盐。

5、目前在进行茶碱钠盐原料药备案时，发现在茶碱钠盐成品中有一个未知杂质，虽然含量不到1.0％，但是该物质会影响下一步反应生成咖啡因产品的纯度，所以有必要对成品中未知杂质进行研究，由于无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析，所以必须对其进行分离提纯，然后再去探究其生成原因。

技术实现思路

1、本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了目前无法分离提纯茶碱钠盐成品中未知杂质的技术问题。

2、本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，包括：

3、茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；

4、将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；

5、将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；

6、对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。

7、进一步的，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。

8、进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。

9、进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10-50℃。

10、进一步的，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：

11、将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；

12、使用超声波复溶；

13、将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。

14、进一步的，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：

15、将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。

16、进一步的，

17、所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；

18、所述流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为1:1至9：1；

19、所述液相制备色谱流速为1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min；

20、所述液相制备色谱收集时间6分钟到8分钟；

21、所述液相制备色谱为液相制备色谱柱xb-c18 10×250mm 10um；

22、所述液相制备色谱检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。

23、进一步的，所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为目标杂质的名称为1,3,5,7-四甲基-1,5-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8(3h,7h)-四酮。

24、进一步的，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：

25、通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度。

26、进一步的，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：

27、流动相及比例为甲醇：水0.5％醋酸＝52：48；

28、流量为1.0ml/min；

29、检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。

30、进样量为20ul；

31、柱温箱温度为30℃；

32、样品配置干燥好的目标杂质取样50mg用流动相溶解定容至50ml，过滤后进样。

33、本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。

技术特征：

1.一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，包括步骤：

2.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。

3.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。

4.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10-50℃。

5.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：

6.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：

7.如权利要求6所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，

8.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为，目标杂质的名称为1,3,5,7-四甲基-1,5-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8(3h,7h)-四酮。

9.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：

10.如权利要求9所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：

技术总结
本申请公开了一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。该方法包括：茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。本申请实施例可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。

技术研发人员：周波,岳金彩,孔令启,杨莉,姜祯,于鹏,程明
受保护的技术使用者：青岛银科恒远化工过程信息技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13