一种用于降血糖的药物及其制备方法

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。

背景技术：

1、糖尿病(diabetes)是一种以血液中的葡萄糖(简称血糖)水平升高为主要特征的代谢性疾病及其并发症。引起血糖升高的主要病理和生理机制是胰岛素分泌缺陷不足及胰岛素作用位点缺陷或缺失。糖尿病本身具有渐进性的本质，伴随着糖尿病渐进性的发展可出现的多种并发症严重损害了人类的健康，威胁着人类的生命安全。糖尿病造成的高血糖会导致身体组织的损坏并导致微血管病变和大血管病变，如视网膜病、肾病、神经病、中风和冠状动脉粥样化，还会诱发口腔健康、睡眠呼吸暂停以及抑制伤口的愈合和下肢的感染和坏疽等。持续性的高血糖还能加剧胰岛素抵抗并且加剧胰岛β细胞损坏，进而加速细胞凋亡。

2、近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。i型糖尿病患病率远低于ii型糖尿病。近年来，世界各国ii型糖尿病的患病率均有急剧增加的趋势，ii型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因。

3、随着人们对糖尿病发病机制研究的深入而研发出适用于不同发展阶段的抗糖尿病药物。传统抗糖尿病药物种类较少，包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素等，这些药物具有较好的临床疗效，但也会带来体重增加、低血糖、心力衰竭等不良反应。近年来，基于糖尿病的新靶点药物开发成为研究的热点。

4、gpr119(g蛋白偶联受体119)是一个特别的靶点，它是g蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。gpr119主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和pp细胞，以及肠道l细胞和k细胞。科学实验已经证实，激动gpr119能提高细胞内环磷酸腺苷浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的胰高血糖素样肽-1(glp-1)和胰岛素的分泌，进而起到降低血糖、治疗糖尿病的作用，已作为ii型糖尿病降糖药物的新型靶点之一，在降糖方面具有很大的优势和发展前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的gpr119激动剂，具有降血糖作用，能够用于抗糖尿病特别是ii型糖尿病。

2、为此，本发明提供一种式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：

3、

4、其中，r1、r2各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的c1-15烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c6-c18芳基；

5、r3、r4、r5各自独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的c1-15烷基、取代或未取代的c3-15环烷基、取代或未取代的c6-c18芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；

6、r6、r7各自独立地选自氢、氘、-oh、取代或未取代的c1-12烷基，或者r6、r7与其所连接的碳原子一起形成

7、r8选自氢、氘、-oh、-nh2、-no2、-cn、取代或未取代的c1-15烷基、取代或未取代的c6-c18芳基。

8、本发明还提供了一种药物组合物，其包括本发明式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。

9、本发明还提供了一种组合药物，其包含本发明式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于降血糖/糖尿病的治疗有帮助的其他药物。

10、本发明还提供了本发明式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用。

11、本发明还提供了本发明式i化合物的制备方法。

12、有益效果

13、本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。本发明的药物化合物具有十分优异的gpr119激动活性，能够作为治疗糖尿病特别是ii型糖尿病的潜在药物。本发明的制备方法简单，化合物收率高、杂质少、质量好、药效突出，适合在产业上应用。

技术特征：

1.一种式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：

2.根据权利要求1所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述式i化合物选自以下式ii或式iii化合物：

3.根据权利要求1或2所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、取代或未取代的c6-c14芳基；所述r3、r4、r5各自独立地选自氢、氘、c1-6烷基、c3-7环烷基、取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基。

4.根据权利要求1或2所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述r6、r7各自独立地选自氢、氘、-oh，或者r6、r7与其所连接的碳原子一起形成优选的，r6、r7各自独立地选自氢、氘，或者r6、r7中的一个选自氢、氘，另一个选自-oh，或者r6、r7与其所连接的碳原子一起形成

5.根据权利要求1或2所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述r8选自氢、氘、-oh、-nh2、-no2、-cn、取代或未取代的c1-6烷基。

6.根据权利要求1所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述式i化合物选自：

7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于在有需要的患者中降血糖。

9.根据权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗糖尿病，包括i型糖尿病和ii型糖尿病。

10.一种权利要求1中所述的式i化合物的制备方法，其包括以下步骤：

技术总结
本发明涉及一种用于降血糖的药物及其制备方法。本发明的药物化合物具有十分优异的GPR119激动活性，能够作为治疗糖尿病特别是II型糖尿病的潜在药物。本发明的制备方法简单，化合物收率高、杂质少、质量好、药效突出，适合在产业上应用。

技术研发人员：朴圣爱,孟拓,云靖婷,秦霈瑶,李帛珈,付强,付殷,胡晓阳
受保护的技术使用者：黑龙江中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14