一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法

本发明主要关于一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，属于有机合成。

背景技术：

1、氮糖苷是碳水化合物的重要组成部分，广泛存在于自然界和临床药物中。其中最著名的氮糖苷类是核苷酸，它不仅可以作为dna/rna的重要组成部分。作为肿瘤治疗如卡培他滨和氟达拉滨、抗病毒治疗如溴夫定和免疫调节的临床药物。氮糖苷blasticidin作为一类重要的天然抗生素在农药领域如杀稻瘟菌素被用来防治水稻稻瘟病和极毛杆菌素菌引起的病害。另一类常见的氮糖苷是糖肽和糖蛋白，它们通常在生物系统中起到酶、激素和抗体的作用。在天然产物和药物分子中发现了许多其它的氮糖苷，并显示出多种生物活性，例如糖原磷酸化酶抑制剂和半乳糖苷酶抑制剂。但是目前研究氮糖苷的研究中，胺类底物大多限制在酰胺、磺酰胺和杂环胺，而研究芳香胺、脂肪胺氮糖苷的寥寥无几，因此开发高效的合成芳香胺、脂肪胺为底物的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物意义重大。

2、已报道的为数不多的氮糖苷的合成往往是通过1-卤代糖、1-氨基糖和1-氰基糖进行反应。上述方法往往有产物都是带有保护基的氮糖苷，需要进一步脱保护才能得到多羟基的氮糖苷进行生物活性研究。另外在合成上存在立体选择性低、所需原料的本身结构较为复杂、催化剂用量大等局限性。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明采用高活性的3,4-碳酸酯半乳烯糖与钯催化剂、锇氧化物开发出了一种高区域选择性与立体选择性的氮糖基化与氧化反应串联一锅法方法合成2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物。

2、一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，包括以下步骤：

3、第一步，将催化剂、配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及胺中，室温下搅拌反应，tlc检测反应进程；

4、第二步，当半乳烯糖原料完全消失后将氧化剂、添加剂加入到反应液中，室温下搅拌反应，tlc检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，即可得到2,3,4-三羟基氮糖苷，所述的反应式如下：

5、

6、所述r1包括硅基、烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、苯甲酸酯的任意一种；r2-nh-r3,其中r2包括氢、烷基、烷氧基；r3包括苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种；

7、通常的烯糖氮苷类化合物存在不稳定，难以分离提纯的问题，本发明采用了一锅法连续反应，中间产物未经分离提纯直接进行第二步反应，顺利得到了2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物。

8、所述的五元或六元杂环基包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、喹啉基中的任意一种。

9、所述的第一步反应配体包括xantphos、pph3、dppb、dppf、t-buxphos中的任意一种。

10、所述的第一步反应钯催化剂包括pd(pph3)4、pd(acac)2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3中的任意一种。

11、所述的第一步反应钯催化剂、膦配体、半乳烯糖、胺的摩尔比为(0.01-0.05):(0.01-0.05):1:(0.5-2)。

12、所述的第二步反应氧化反应氧化剂包括锇酸钾和锇酸钾二水合物。

13、所述的第二步反应氧化反应添加剂为氮甲基吗啉氮氧化物(50％水溶液)。

14、所述的第二步反应氧化反应氧化剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的0.05-0.1倍，添加剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的1-1.5倍。

15、所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的任意一种。

16、采用本发明的方法制备得到的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物，该类化合物的结构式为：其中优选的结构式包括如下：

17、

18、中的任意一种。

19、关键性的步骤为第一步钯催化氮糖苷化反应结束都不进行提纯直接进行第二步锇氧化双羟基化反应，可以得到高产物和高纯度目标产物。如果第一步与第二步分步进行纯化，不进行一锅法操作，中间体不稳定易分解，产率和产物纯度都会大大降低。

技术特征：

1.一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的五元或六元杂环基包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、喹啉基中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应配体包括xantphos、pph3、dppb、dppf、t-buxphos中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应中钯催化剂包括pd(pph3)4、pd(acac)2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应中钯催化剂、膦配体、半乳烯糖、胺的摩尔比为(0.01-0.05):(0.01-0.05):1:(0.5-2)。

6.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中氧化剂包括锇酸钾或锇酸钾二水合物。

8.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中添加剂为氮甲基吗啉氮氧化物，其中氮甲基吗啉氮氧化物为30-50％的水溶液。

9.根据权利要求1所述的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中氧化剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的0.05-0.1倍，添加剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的1-1.5倍。

10.采用权利要求1-9任一项所述的方法制备得到的2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物，该类化合物的结构式为：所述r1选自硅基、烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、苯甲酸酯的任意一种；r2选自氢、烷基、烷氧基；r3选自苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种；其中优选的结构式包括如下：

技术总结
本发明提供一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，将钯催化剂、膦配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及胺中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当半乳烯糖原料完全消失后，将锇酸钾二水合物、氮甲基吗啉氮氧化物（50%水溶液）加入到反应液中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，即可得到2,3,4‑三羟基氮糖苷，所述的胺的结构式为R<supgt;1</supgt;‑NH‑R<supgt;2</supgt;,其中R<supgt;1</supgt;包括烷基、氢；R<supgt;2</supgt;包括烷基、苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种。本发明采用了两步一锅法反应，反应高效，后处理简易。

技术研发人员：姚辉,黄年玉,王能中,高靖雨,李怡,杜思洁
受保护的技术使用者：三峡大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12