一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法与流程

1.本发明涉及医药中间体合成领域，尤其是涉及一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法。


背景技术：

2.2-氨基-6-溴吡啶是合成药物和农用化学品分子中重要的结构之一，广泛存在于天然产物、药物以及发光材料和各种精细化学品的合成应用中。现有的合成方法有四种：第一种是以环氧氯丙烷为起始原料，经过开环取代以及环合等步骤完成，合成路线如下：，其中环氧氯丙烷作为一种三元环的环醚，性质活泼，容易在酸或碱的催化下开裂，能与各种不同的试剂发生反应而生成各种不同的产物，因此以环氧氯丙烷为起始原料进行合成会导致副反应较多，转化率低，收率低等不利因素制约着合成工艺的顺利生产化，同时，环合过程采用溴化氢的冰醋酸溶液为环合的无水供氢试剂，这种试剂非常不宜操作，一丁点的敞开空间就会导致浓烟滚滚，几乎无法放大生产，而且醋酸的酸度不高，供氢全部靠溴化氢，反应效率不高。
3.第二种以2，6-二溴吡啶为起始原料进行氨化制得，合成路线如下：，虽然合成步骤很短，但是起始原料比较昂贵，合成反应条件比较苛刻，而且反应选择性不好，容易生成2，6-二氨基吡啶。
4.第三种以6-溴-2-吡啶羧酸为起始原料的水解法，合成路线如下：；第四种以2-氨基-6-甲基吡啶起始原料，经溴化、kmno4氧化、酰化、霍夫曼水解后得到2-氨基-6-溴吡啶，合成路线如下：；
第三种和第四种的合成路线的反应步骤多，不利于生产操作，并且会降低总收率。因此亟需提供一种转化率高且易于操作的合成方法。


技术实现要素：

5.为了解决上述技术问题，本发明提供一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法。
6.本发明提供的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，采用如下技术方案：一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：包括以下步骤：s1、向三口瓶中加入1，3-二氯丙醇和乙醇，搅拌后加入碘化钾和氰化钠，加热至70℃，保温反应完成后得到反应液一，合成路线如下：；s2、将上述反应液一进行浓缩，蒸出乙醇后加入乙酸乙酯，并用水洗涤，干燥后减压蒸干得到油状物；s3、将上述油状物加入三口瓶中，加入三氟乙酸后搅拌，在室温下通入溴化氢气体，反应后得到反应液二，合成路线如下：；s4、将上述反应液二用冰水浴进行冷却，加氢氧化钠调节ph至9.5-10.5，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，向残余物中加入甲醇，搅拌降温析晶，过滤，鼓风干燥，得到产品。
7.优选的，s1中的1，3-二氯丙醇、氰化钠、碘化钾和乙醇的摩尔之比为0.77:1.61:0.0077:8.68。
8.优选的，s1中的保温反应时间为5h。
9.优选的，s2中采用的干燥剂为无水硫酸钠。
10.优选的，s4鼓风干燥的温度为60℃。
11.综上所述，本发明具有的有益技术效果为：本发明仅通过两步反应得到目标产物，反应条件温和，操作简单，易于控制，且转化率高。
附图说明
12.图1本发明的环合反应机理图。
13.图2是本发明的产品氢谱数据图。
具体实施方式
14.实施例1
15.向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠79g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物90g，气相检测纯度80%，收率为85.19%,不需要纯化直接进行下一步反应。
16.将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应5小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为160g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调ph至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品98g，收率85.76%。
17.实施例2
18.向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠82.7g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物91g，气相检测纯度80%，收率为86.13%,不需要纯化直接进行下一步反应。
19.将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应3小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为132g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调ph至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品95g，收率83.1%。
20.实施例3
21.向1000ml三口瓶中加入1，3-二氯丙醇100g，乙醇400g，搅拌，加入碘化钾1.27g，加入氰化钠86.5g,加热反应体系到70℃，保温反应5小时，监控反应完成，浓缩反应液，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯500ml，分别用200ml水洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到油状物92g，气相检测纯度80%，收率为87.08%,不需要纯化直接进行下一步反应。
22.将上步所得油状物加入到1000ml三口瓶中，加入三氟乙酸300g ,搅拌，室温缓慢通入溴化氢气体，反应4小时，取样检测反应完毕，此时气瓶中溴化氢气体减重约为145.5g左右，冰水浴冷却，30%氢氧化钠调ph至10左右，用二氯甲烷300ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，残余物加入甲醇200ml，搅拌降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得成品96.5g，收率84.45%。
23.以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。


技术特征：
1.一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：包括以下步骤：s1、向三口瓶中加入1，3-二氯丙醇和乙醇，搅拌后加入碘化钾和氰化钠，加热至70℃，保温反应完成后得到反应液一，合成路线如下：；s2、将上述反应液一进行浓缩，蒸出乙醇后加入乙酸乙酯，并用水洗涤，干燥后减压蒸干得到油状物；s3、将上述油状物加入三口瓶中，加入三氟乙酸后搅拌，在室温下通入溴化氢气体，反应后得到反应液二，合成路线如下：；s4、将上述反应液二用冰水浴进行冷却，加氢氧化钠调节ph至9.5-10.5，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压脱溶至不出馏，向残余物中加入甲醇，搅拌降温析晶，过滤，鼓风干燥，得到产品。2.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于： s1中的1，3-二氯丙醇、氰化钠、碘化钾和乙醇的摩尔之比为0.77:1.61:0.0077:8.68。3.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：s1中的保温反应时间为5h。4.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：s2中采用的干燥剂为无水硫酸钠。5.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，其特征在于：s4鼓风干燥的温度为60℃。

技术总结
本发明涉及医药中间体合成领域，尤其是涉及一种合成2-氨基-6-溴吡啶的方法，本发明采用1，3-二氯丙醇、碘化钾和氰化钠为原料进行反应生成3-羟基戊二腈，之后3-羟基戊二腈与溴化氢和三氟乙酸反应生成2-氨基-6-溴吡啶，与现有的合成方法相比，该制备方法简单，原料经济，反应条件温和，易于控制，且产品转化率高。且产品转化率高。且产品转化率高。


技术研发人员：刘庆贵 姚辉涛 刘凡振
受保护的技术使用者：济南泺合医药技术有限公司
技术研发日：2023.01.31
技术公布日：2023/3/14