一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法与流程

本发明涉及医药，具体为一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法。

背景技术：

1、氟雷拉纳是一种异噁唑啉类杀虫剂，由默沙东动物健康公司开发作为兽药驱虫剂上市，适用于治疗猫、狗身上的虱子及跳蚤，商品名称为贝卫多。氟雷拉纳的作用机理是通过干扰无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体的氯离子通道发挥作用，导致其神经系统过度兴奋而死亡。近年来，氟雷拉纳陆续在多个国家和地区上市。2014年4月，氟雷拉纳在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国等欧洲国家和北美上市；2016年7月美国fda批准了默克公司将bravecto(fluralaner外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱的申请，一次给药有效期长达12周；2019年7月贝卫多正式在中国上市。

2、正是因为氟雷拉纳有着良好的前景，一些科研工作者开始研究通过化学合成的方法制备氟雷拉纳。其中，含有羧基的闭环产物是至关重要中间体，它收率与纯度的高低直接影响氟雷拉纳生产工艺的成本与质量。该中间体结构如图1所示。目前，在该中间体合成过程中存在很多不可控环节，最终导致氟雷拉纳整体收率低下。上述中间体是制备氟雷拉纳过程中倒数第二步，目前有很多专利及文献均采用一锅法制备氟雷拉纳，由于未对该中间体进行纯化，导致最后制备氟雷拉纳时出现纯化困难、多次重结晶甚至柱层析的现象，大幅增加了生产成本。因此，非常有必要发明氟雷拉纳关键中间体的制备方法，提高其纯度和收率，为工业化生产奠定基础。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，包括以下步骤：

3、步骤1：将3-甲基-4-甲氧羰基苯甲醛肟溶于有机溶剂a中，保持温度在30-40℃之间，加入卤化剂反应，得到卤代反应液；加入水，并使用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥、抽滤得到卤代产物；

4、步骤2：将步骤1中所述的卤代产物溶于有机溶剂b中，在碱(1)的作用下与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯反应，待反应完全后加入石油醚，静置分层，收集有机相；萃取2-3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到闭环产物；

5、步骤3：将步骤2中所述的闭环产物溶于有机溶剂c中，加入碱(2)的水溶液，升温水解反应5-6h，降温析晶，抽滤后收集固体，用稀盐酸调节ph至2-3；萃取2-3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到氟雷拉纳中间体。

6、进一步的，步骤1中，卤化剂用量与3-甲基-4-甲氧羰基苯甲醛肟的摩尔比为(1-1.5)：1。

7、进一步的，步骤1中，所述有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的任一种或多种，优选四氢呋喃。

8、进一步的，步骤1中，所述卤化剂为n-氯代丁二酰亚胺或n-溴代丁二酰亚胺(nbs)中的任一种，优选n-溴代丁二酰亚胺。

9、进一步的，步骤1中，所述反应时间为1-3h。

10、进一步的，步骤2中，所述有机溶剂b为四氢呋喃或乙腈。

11、进一步的，步骤2中，所述碱(1)为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠中的一种或多种，优选n,n-二异丙基乙胺。

12、进一步的，步骤2中，所述卤代产物、1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯、碱(1)的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。

13、进一步的，步骤2中，所述反应温度为15-35℃；所述反应时间为1-2h。

14、进一步的，步骤3中，所述碱(2)为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任一种，优选氢氧化锂。

15、进一步的，步骤3中，所述有机溶剂c与水的体积比为1：(10-20)。

16、进一步的，步骤3中，所述有机溶剂c为丙酮或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

17、进一步的，步骤3中，所述碱(2)与闭环产物摩尔比为(1-4)：1，优选(2-3)：1，更优选为2.5：1。

18、进一步的，步骤3中，所述水解反应时间为5-6h。

19、进一步的，步骤3中，所述反应温度为30-60℃，优选40-50℃。

20、进一步的，步骤3中，所述降温析晶温度为0-20℃，优选0-10℃。

21、与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：本发明中，步骤1、步骤2和步骤3的反应转化率均在90％以上。其中，步骤1和步骤2纯化操作简单，易于工业化生产。步骤3利用该中间体的碱金属盐水溶性差的特点，通过盐酸调节ph从而获得高纯度、高收率的氟雷拉纳中间体。以起始物料3-甲基-4-甲氧羰基苯甲醛肟为基准计算，目标产物收率大于80％，纯度可达98％以上，避免了使用一锅法制备造成的不良后果，同时可简化后续合成氟雷拉纳的提纯操作工艺，为提高氟雷拉纳的收率与质量打下坚实的基础。

技术特征：

1.一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，卤化剂用量与3-甲基-4-甲氧羰基苯甲醛肟的摩尔比为(1-1.5)：1。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述卤化剂为n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺中的任一种。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述卤代产物、1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯、碱(1)的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述有机溶剂b为四氢呋喃、乙腈中的任一种；所述碱(1)为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述碱(2)与闭环产物的摩尔比为(1-3)：1。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述有机溶剂c与水的体积比为1：(10-20)。

8.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述有机溶剂c为丙酮、四氢呋喃中的任一种；所述碱(2)为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任一种。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法制备得到的氟雷拉纳中间体。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，具体为一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法。本发明通过三步法制备目标中间体，并且每一步的反应转化率均在90％以上。其中，前两步的纯化工艺操作简单，通过萃取即可获得高纯度的目标产物，易于工业化生产；最后一步则利用该中间体的碱金属盐水溶性差的特点，通过盐酸调节pH获得高纯度、高收率的氟雷拉纳中间体。以起始物料为基准计算，最终目标产物收率大于80％，纯度可达98％以上。与传统的一锅法相比，本发明不仅具有合成工艺简单、反应高效稳定产率高、提纯方便产物纯度高等优点，同时也简化了后续合成氟雷拉纳的提纯操作工艺，为提高氟雷拉纳的收率与质量打下坚实的基础，有望应用于实际工业生产中。

技术研发人员：范超逸,谢倜倜,曹博涵
受保护的技术使用者：河北圣雪大成制药有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12