联吡啶酰胺类衍生物及其制备和应用

本发明涉及化学药物，尤其涉及联吡啶酰胺类衍生物及其制备和应用。

背景技术：

1、视黄素x受体α(retinoid x receptor alpha,rxrα)属于转录因子的核受体超家族，存在于不同组织中，直接或间接参与凋亡、代谢、细胞周期、炎症等多种生物过程。越来越多的研究表明，rxrα的异常表达和功能异常与肿瘤发生发展密切相关，是治疗癌症的重要药物靶点。1999年，rxrα激动剂bexarotene(targretin)被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于对先前药物治疗有耐药性的皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)患者的治疗。近年来，研究发现新型rxrα调控剂—酰基腙类衍生物(xs060,化合物b10)可靶向阻断p-rxrα/plk1的相互作用，诱导癌细胞发生中心体和染色体异常、dna损伤反应和g2/m期阻滞，抑制肿瘤生长。因此，靶向p-rxrα/plk1相互作用的新型rxrα调控剂是肿瘤治疗的一个有效策略。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供一种通式(ⅰ)所示的联吡啶酰胺类衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或前药。

2、

3、其中，联吡啶为3,4'-联吡啶或4,4'-联吡啶；l代表饱和或不饱和烷基链，优选-ch2-、-c2h4-或-ch＝ch-；r1为4-哌啶甲醇、n-甲基哌嗪、4-甲基哌啶、4-羟基哌啶和2-甲氨基乙醇；r2为h、卤素、烷基、烷氧基，优选h、对位-f、对位-ch3、对位-och3、间位-f、间位-ch3、或间位-och3。

4、更进一步的，本发明通式(ⅰ)所示联吡啶酰胺类衍生物为以下29个结构式中任一种：

5、

6、一种药物组合物，含有所述的联吡啶酰胺类衍生物、或该衍生物在药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

7、所述在药学上可接受的盐为通式(ⅰ)化合物与酸生成的在药学上可接受的加成盐。其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，优选的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸为乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

8、所述药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。

9、本发明所述的联吡啶酰胺类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备rxrα调控剂药物中的应用。

10、本发明所述的联吡啶酰胺类rxrα调控剂可用于治疗癌症或肿瘤相关疾病，包括乳腺癌、肺癌、肝癌以及宫颈癌。

11、本发明所述的联吡啶酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，与rxrα蛋白有着良好的结合活性，具备抑制裸鼠异种移植瘤生长发展的作用。

12、相对于现有技术，本发明技术方案取得的有益效果是：

13、本发明公开的联吡啶酰胺类衍生物通过靶向结合rxrα，拮抗其转录活性，并破坏肿瘤细胞中p-rxrα与plk1的相互作用，使肿瘤细胞发生g2/m期细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖，从而可以用于癌症或肿瘤相关疾病的治疗和预防。

技术特征：

1.联吡啶酰胺类衍生物，其特征在于具有以下通式(i)所示的结构：

2.如权利要求1所述的联吡啶酰胺类衍生物，其特征在于：所述l选自-ch2-、-c2h4-或-ch＝ch-。

3.如权利要求1所述的联吡啶酰胺类衍生物，其特征在于：所述r2选自h、对位-f、对位-ch3、对位-och3、间位-f、间位-ch3、或间位-och3。

4.如权利要求1所述的联吡啶酰胺类衍生物，其特征在于：其结构式为

5.权利要求1～4任一项所述的联吡啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下合成路线：

6.一种药物，其特征在于：含有权利要求1～4中任一项所述的联吡啶酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的载体。

7.权利要求6所述的药物在制备癌症治疗组合物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述癌症为肺癌、乳腺癌或肝癌。

9.权利要求6所述的药物作为p-rxrα与plk1的相互作用阻断剂的应用。

10.权利要求6所述的药物作为核受体rxrα调控剂的应用。

技术总结
联吡啶酰胺类衍生物及其制备和应用，本发明公开的联吡啶酰胺类衍生物可以靶向RXRα，阻断p‑RXRα与PLK1的相互作用并诱导癌细胞发生凋亡及G2/M期细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖，从而可以用于癌症或其他相关疾病的治疗和预防。

技术研发人员：吴振,方美娟,陈俊,赵泰格,何凤明,钟艺晶
受保护的技术使用者：厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12