阿兹夫定中间体的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成，更为具体的说是涉及阿兹夫定中间体的制备方法。

背景技术：

1、阿兹夫定(azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(rt)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。

2、2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：

3、

4、cn 101531695中公开了一种该化合物的制备方法：

5、

6、该方法用咪唑磺酰基对化合物2位羟基进行活化后，再用hf或四丁基氟化铵作为氟代试剂进行亲核氟代，从而得到目标化合物。该方法的收率低，副产物多，且产物不易纯化，造成最终产品纯度过低，不适宜工业化生产。另外该反应中会用到hf，hf常压下为气体，有剧毒，而且具有强腐蚀性，同时四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅生产成本高，而且参与氟代反应的收率低。

7、cn 101555267中公开了另一种该中间体化合物的制备方法：

8、

9、在该方法中，通过氟代试剂dast(二乙胺基三氟化硫)可以一步得到目标化合物。但是该氟代试剂为液态，极不稳定，遇水分解后放出大量剧毒的二氧化硫和hf气体，环境污染严重，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温，极易发生爆炸。同时该氟代试剂的腐蚀性强、对设备要求高，实现工业化生产的难度大，而且由于生产难度大，所以购买价格昂贵，生产成本高。

10、综上所述，对于本领域的技术人员而言，针对2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖的合成中2位羟基的氟代，提供一种低成本、高收率，并且安全环保的制备方法，就成为研究的热点和难点问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种阿兹夫定中间体2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖的制备方法，从而能够满足低成本、高收率、安全、环保的工业化生产需要。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种阿兹夫定中间体的制备方法，其合成路线如下，

3、

4、其中r为甲基或乙基；

5、该制备方法具体包括以下步骤：

6、(a)向化合物ⅲ、氢氧化钾和有机溶剂的混合物中加入烷基溴或烷基碘，制备得到化合物ⅱ；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；

7、(b)向化合物ⅱ、酰氯、烃系溶剂的混合物中加入三氟化硼配位化合物制备得到化合物i；

8、所述氢氧化钾为固体氢氧化钾。

9、优选地，步骤(a)中，烷基溴优选为溴乙烷，烷基碘优选为碘甲烷。

10、进一步优选地，在步骤(a)中，所述化合物ⅲ、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。

11、进一步优选地，在步骤(a)中，反应温度为40～100℃，包括但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，在一个优选的技术方案中，反应温度为80℃。

12、进一步优选地，在步骤(a)中，反应时间为4～12h，包括但不局限于4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，在一个优选的技术方案中，反应时间为7h。

13、优选地，步骤(b)中，所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物。

14、进一步优选地，所述化合物ⅱ与三氟化硼四氢呋喃配位化合物的摩尔比为1:0.1～0.3。

15、进一步优选地，步骤(b)中，所述烃系溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷或甲基环戊烷中的一种。

16、进一步优选地，步骤(b)中，所述酰氟为乙酰氟或丙酰氟。

17、进一步优选地，所述化合物ⅱ与酰氟的摩尔比为1:1～2。

18、进一步地，在步骤(b)中，所述反应温度为-20～20℃，可以但不局限于-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，在一种优选方案中，反应温度为-10℃。

19、进一步地，在步骤(b)中，所述反应时间为8～16h，可以但不局限于8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h，在一种优选方案中，反应时间为12h。

20、本发明通过将化合物ⅲ与烷基溴或烷基碘反应制备形成化合物ⅱ后，再与酰氯反应制备形成目标产物化合物ⅰ。本发明中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。

技术特征：

1.一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下，

2.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，烷基溴优选为溴乙烷，烷基碘优选为碘甲烷。

3.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述化合物ⅲ、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。

4.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度为40～100℃，进一步优选地，反应温度为80℃。

5.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应时间为4～12h，进一步优选地，反应时间为7h。

6.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物；进一步优选地，所述化合物ii与三氟化硼四氢呋喃配位化合物的摩尔比为1:0.1～0.3。

7.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述烃系溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷或甲基环戊烷中的一种。

8.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述酰氟为乙酰氟或丙酰氟；优选地，所述化合物ii与酰氟的摩尔比为1:1～2。

9.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述反应温度为-20～20℃，进一步优选地，反应温度为-10℃。

10.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述反应时间为8～16h，进一步优选地，反应时间为12h。

技术总结
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及阿兹夫定中间体的制备方法，通过将化合物Ⅲ与烷基溴或烷基碘反应制备形成化合物Ⅱ后，再与酰氯反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。

技术研发人员：尹强,朱萍,石利平,李大伟,徐秋斌,黄新明
受保护的技术使用者：南京欧信医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13