一种依喜替康衍生物及其制备方法与流程

本说明书涉及医药，特别涉及一种依喜替康衍生物及其制备方法。

背景技术：

1、依喜替康及其衍生物是一类有效的dna拓扑异构酶ⅰ抑制剂，其可以作为作用于her2的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,adc)的有效荷载。在实际应用中，通常要求依喜替康衍生物具有较高的活性和膜透性。因此，有必要提供一种具有更高活性和膜透性的依喜替康衍生物及其制备方法。

技术实现思路

1、本说明书实施例之一提供一种依喜替康衍生物。该依喜替康衍生物如式(ⅰa)

2、

3、所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；x1选自杂原子；r1选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；r2和r3中的每一个独立地选自不存在、h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

4、在一些实施例中，所述r1选自取代或未取代的c1-c6烷基，所述依喜替康衍生物如式(ⅰa1)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；m为0-5的整数；x2、x3和x4中的每一个独立地选自h、卤素、取代或未取代的甲基。

5、在一些实施例中，x2、x3和x4相同。

6、在一些实施例中，x2、x3和x4为相同的卤素。

7、在一些实施例中，x2、x3和x4为f。

8、在一些实施例中，x2、x3和x4中的两个为甲基，其余一个为h。

9、在一些实施例中，所述x1选自n或o。

10、在一些实施例中，x1选自n，r2和r3中的每一个独立地选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

11、在一些实施例中，r2和r3中的一个选自h，另一个选自取代的c1-c6烷基。

12、在一些实施例中，x1选自o，所述依喜替康衍生物如式(ⅰb1)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，r2选自取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

13、在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。

14、本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(ⅰa)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2-6的整数；r1选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在dma与dipea存在下，将依喜替康盐与分子式(ii)化合物混合反应，得到所述依喜替康衍生物。

15、在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。

16、本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，x1选自杂原子；r2和r3中的每一个独立地选自不存在、h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在dmf与dipea存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(iii)化合物混合反应，得到分子式(1v)化合物以及所述分子式(iv)化合物在tfa与dcm存在下，反应生成所述依喜替康衍生物，其中，r4包括叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基，在所述分子式(iv)化合物发生反应生成如式(ib)所述依喜替康衍生物的过程中，r4中叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基被h取代得到r3。

17、在一些实施例中，所述含羰基的化合物包括羰基咪唑。

18、在一些实施例中，所述x1选自n，r2和r3中的每一个独立地选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

技术特征：

1.一种依喜替康衍生物，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(ⅰa)

2.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述r1选自取代或未取代的c1-c6烷基，所述依喜替康衍生物如式(ⅰa1)

3.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x2、x3和x4相同。

4.根据权利要求3所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x2、x3和x4为相同的卤素。

5.根据权利要求4所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x2、x3和x4为f。

6.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x2、x3和x4中的两个为甲基，其余一个为h。

7.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述x1选自n或o。

8.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x1选自n，r2和r3中的每一个独立地选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

9.根据权利要求8所述的依喜替康衍生物，其特征在于，r2和r3中的一个选自h，另一个选自取代的c1-c6烷基。

10.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，x1选自o，所述依喜替康衍生物如式(ⅰb1)

11.根据权利要求1、8或10中任一项所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。

12.一种依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(ⅰa)

13.根据权利要求12所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。

14.一种依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(ⅰb)

15.根据权利要求14所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述含羰基的化合物包括羰基咪唑。

16.根据权利要求14所述的依喜替康衍生物的制备方法，其特征在于，所述x1选自n，r2和r3中的每一个独立地选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

技术总结
本说明书实施例提供一种依喜替康衍生物及其制备方法，该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，n为2‑6的整数；X1选自杂原子；R1选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。

技术研发人员：刘海东,戚文科,王国保,王雷,钱静玉,黄苏萍,刘锦涛,蒋晓龙,江昭,赵磊,尚晓
受保护的技术使用者：普方生物制药（苏州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12