本发明涉及有机合成,尤其涉及一种不活泼烯烃的氯三氟甲基化方法。
背景技术:
1、在有机分子中引入具有强吸电子和疏水性质的三氟甲基可以显著提高有机化合物的生物利用度、亲脂性、代谢稳定性和结合选择性;烷基卤化物在药物中具有重要的作用,也是诸如胺、羟基和氢等有用衍生物的构成要素。因此,实现不活泼烯烃的氯三氟甲基化具有重要的意义。
2、目前主要有三种方法实现烯烃的氯三氟甲基化:
3、一是通过光诱导产生三氟甲基自由基与烯烃的原子转移自由基加成反应,对实现自由基卤化反应是一种非常好的策略,对于富电子烯烃、部分缺电子烯烃表现了非常好的官能团耐受性;二是通过单电子转移过程形成碳正离子,卤素负离子亲核进攻;三是利用高活性的双官能团化试剂,可以在不需要金属催化剂的条件下完成反应。
4、利用光催化和金属催化实现烯烃的氯三氟甲基化,分别在angew.chem.int.ed.2015,54(14),4246–4249、acs catal.2022,12,5284-5291、j.org.chem.2020,85(23),15241–15255和j.org.chem.2019,84(21),14209–14216等文献上公开。但采用光催化面临着催化效率不高和无法实现大规模生产的问题;目前常用的双管官能团化试剂部分为气体,难以操作,且绝大多数对水汽敏感,高活性的双官能团化试剂合成较为困难且应用较为有限。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题,本发明公开了一种利用导向基团实现不活泼烯烃的氯三氟甲基化的方法,该方法操作简单、条件温和、不要求惰性气体氛围、普适性好、对水汽不敏感且收率较高。
2、本发明的第一个目的是提供一种不活泼烯烃的氯三氟甲基化方法,包括以下步骤:
3、将式(1)所示化合物与三氟甲基源在氯离子源和溶剂存在的条件下通过钌催化剂催化完成反应;
4、x为卤素或甲氧基,r中包含不活泼烯烃,所述不活泼烯烃为环外双键、具有对称结构的环内双键或下述结构:
5、其中,
6、r1-r5为氢;
7、或r2-r5为氢,r1选自单取代甲基、双取代甲基、正丁基、环丙基甲基、苄基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、环丁基中的一种;
8、或r1、r3-r5为氢,r2选自单取代甲基、双取代甲基、苯基中的一种;
9、或r1-r2、r4-r5为氢,r3为甲基;
10、或r1-r4为氢,r5选自甲基、乙基中的一种;
11、或r1-r4为氢,r5为甲基且为共轭二烯。
12、进一步地,所述式(1)所示化合物中,导向基团x优选为碘。
13、进一步地,所述三氟甲基源选自如下结构中的一种,优选为2a:
14、
15、进一步地,所述环外双键为所述具有对称结构的环内双键为
16、
17、进一步地,所述氯离子源选自四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化亚砜、三甲基氯硅烷、氯化镍、氯化铁中的一种,优选为氯化锂。
18、进一步地,所述钌催化剂选自环辛二烯二氯化钌(ru(cod)cl2)、三(三苯基膦)二氯化钌(ru(pph3)3cl2)、三氯化钌(rucl3)、三(2,2’-联吡啶)二氯化钌(ru(phen)3cl2)中的一种,优选为三(2,2’-联吡啶)二氯化钌。
19、进一步地,所述溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、三氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷中的一种,优选为二氯甲烷。
20、进一步地,反应温度为60℃-110℃,优选为90℃。
21、进一步地,反应时间为3-8小时。
22、进一步地,式(1)所示化合物、三氟甲基源、氯离子源和钌催化剂的摩尔比为1:1-3:1-6:0.05-0.2,优选为1:1.25:2:0.1。
23、借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
24、1、本发明提供了一种全新的策略,利用导向基团,通过自由基反应实现了不活泼烯烃的氯三氟甲基化。
25、2、本发明使用取代n-(5-取代喹啉-8-基)戊-4-烯酰胺衍生物为起始物,原料较为容易获得、种类丰富;通过该策略可以实现各类不活泼烯烃的氯三氟甲基化,可直接作为产物,也可以进行下一步的转化。
26、3、本发明反应新颖、反应操作和后处理过程简单,产率很高,适合于规模生产。
27、上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例说明如后。
1.一种不活泼烯烃的氯三氟甲基化方法,其特征在于,包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述式(1)所示化合物中,x为碘。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述三氟甲基源选自如下结构中的一种:
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述环外双键为所述具有对称结构的环内双键为
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述氯离子源选自四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化亚砜、三甲基氯硅烷、氯化镍、氯化铁中的一种。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述钌催化剂选自环辛二烯二氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、三氯化钌、三(2,2’-联吡啶)二氯化钌中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、三氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应温度为60℃-110℃。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:反应时间为3-8小时。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:式(1)所示化合物、三氟甲基源、氯离子源和钌催化剂的摩尔比为1:1-3:1-6:0.05-0.2。