作为IAP拮抗剂的三环杂环化合物的制作方法

本披露涉及新的凋亡抑制蛋白(iap)抑制剂/拮抗剂以及治疗其中iap蛋白的抑制/拮抗作用提供益处的病症和疾病的治疗方法。本发明的抑制剂有效地与iap蛋白(包括ciapl、ciap2和xiap)结合。

背景技术：

1、细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对稳态、正常发育、宿主防御和抑制肿瘤发生至关重要的细胞过程。细胞凋亡的错误调节与许多人类疾病(包括癌症)有关，现在人们认识到对细胞凋亡的抗性是癌症的特征。因此，关键细胞凋亡调节因子的靶向已成为开发人类癌症治疗新方法的有吸引力的策略。

2、大多数当前癌症疗法(包括化疗药剂、放射和免疫疗法)都间接诱导癌细胞凋亡。因此，癌细胞无法执行细胞凋亡程序(由于正常细胞凋亡机制缺陷)通常与对化疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抗性增加有关。人类癌症对当前疗法的这种原发性或获得性抗性(由于细胞凋亡缺陷)是当前癌症疗法中的主要问题。

3、为了改善癌症患者的生存和生活质量，当前和未来在设计和开发新的分子靶标-特异性抗癌疗法方面的努力包括特异性靶向癌细胞对细胞凋亡的抗性的策略。在此方面，靶向在直接抑制癌细胞凋亡中发挥核心作用的负调节因子代表了一种非常有前景的新抗癌药物设计治疗策略。

4、一类细胞凋亡的中枢负调节因子是凋亡抑制蛋白(iap)。iap蛋白家族包含8个成员，即xiap、ciap1、ciap2、naip、ilp2、ml-iap、存活蛋白和bruce(也称为apollon)。已经证明iap家族成员通过其直接抑制凋亡酶半胱天冬酶家族成员的能力来抑制程序性细胞死亡，尽管所有8个成员的确切作用尚未完全确定。所有iap家族成员的共同结构特征是-70个氨基酸的锌结合折叠(zinc-binding fold)(称为杆状病毒iap重复(bir)结构域)，存在一到三个拷贝。

5、iap和其他蛋白质之间的许多相互作用经由bir结构域上的表面凹槽介导。bir结构域可按照它们的肽结合特异性进行分类。bir结构域有三种类型；iii型结构域(能结合半胱天冬酶(和半胱天冬酶样)肽，对第三(p3)位置的脯氨酸具有特异性，例如xiap bir3)，ii型结构域(类似于iii型结构域，但缺乏脯氨酸要求，例如xiap bir2)和i型结构域(不结合半胱天冬酶或类似肽，例如xiap bir1)(eckelman等人cell death and differentiation[细胞死亡与分化]2008；15:920-928)。bir是小(-70个氨基酸)的zn-协调结构域(coordinated domain)，并且多种蛋白质使用其n末端与bir结构域凹槽相互作用。bir拮抗剂阻止半胱天冬酶与bir结合并且因此导致半胱天冬酶活性增加，从而诱导iap的自身泛素化和蛋白酶体降解。

6、iap在许多癌症(包括肾癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌)中过表达(tamm等人,clin.cancer research[临床癌症研究]2000；6(5):1796-803)，并且与肿瘤生长、发病机制和对化疗和放疗的抗性有关(tamm 2000)。

7、iap蛋白的小分子抑制剂是已知的。例如，美国专利公开申请号2005/0197403和美国专利号7,960,372披露了二聚体smac模拟化合物，各自通过引用以其全文并入本文。

8、尽管发现了iap蛋白的小分子抑制剂，但iap蛋白的有效抑制剂的设计仍是现代药物发现中的重大挑战。因此，本领域仍然需要具有允许在治疗应用中使用抑制剂的物理和药理学性质的iap抑制剂。本发明提供了被设计为与iap蛋白结合并抑制iap蛋白活性的化合物。

技术实现思路

1、在一方面，本披露提供了下式i、ii、ii-a、ii-b或ii-c所示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)，统称为“本披露的化合物”。本披露的化合物是iap(尤其是ciapl、ciap2或xiap)抑制剂并且因此可用于治疗或预防疾病或病症(如iap相关癌症)，其中iap的抑制提供益处。

2、在另一方面，本披露提供了包含本披露的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

3、在另一方面，本披露提供了用于抑制细胞中的iap蛋白活性的方法，该方法包括使该细胞(在该细胞中，iap蛋白活性的抑制是希望的)与有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或本披露的药物组合物接触。

4、在另一方面，本披露提供了治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或本披露的药物组合物。

5、在一个实施例中，疾病或病症是癌症。在另一个实施例中，疾病或病症选自由以下组成的组：t细胞和b细胞介导的自身免疫性疾病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；aids；退行性病症；血管疾病等。在另一个实施例中，疾病或病症选自由以下组成的组：hbv、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯杰氏病或iga肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。

6、在另一方面，本披露提供了本披露的化合物或药物组合物，用于在抑制细胞中的iap蛋白活性中使用。

7、在另一方面，本披露提供了本披露的化合物或药物组合物，用于在治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症中使用。

8、在另一方面，本披露提供了本披露的化合物或药物组合物在制造用于抑制细胞中的iap蛋白活性的药物中的用途。

9、在另一方面，本披露提供了本披露的化合物或药物组合物在制造用于治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症的药物中的用途。

10、在另一方面，本披露提供了包含本披露的化合物和用于向受试者(例如，患者)施用本披露的化合物的说明书的试剂盒，对于该受试者，iap蛋白的抑制提供益处。

11、本披露的另外的实施例和优点将在以下的描述中予以部分阐述，并且将从描述中得出，或者可以通过本披露的实践来了解。本披露的这些实施例和优点将借助于所附权利要求中特别指出的元件以及组合来实现和获得。

12、应理解的是，前面的概述和下面的详述两者都只是示例性和说明性的，并且不限制如所要求的本发明。

技术特征：

1.一种具有式i的化合物：

2.一种具有式i的化合物：

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物具有式ii：

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物具有式ii-a、ii-b或ii-c；

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中该环a含有1、2或3个氮原子。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是n，y是c，并且该选自：

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中x是n，y是c，并且该选自：

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是c，y是n，并且该选自：

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是c，y是c，并且该选自：

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：

11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r1具有式iii：

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r1具有式iii：

14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：

15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：

16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：

17.如权利要求1-11任意一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r2和r3均是甲基。

19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中w是crarb，并且ra和rb各自独立地选自h、卤代、c1-c6烷基、oh或c3-c6环烷基。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r4选自由以下组成的组：

21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r4选自由以下组成的组：

22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中-w-r4是选自以下的部分：

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中r5和r6均是氢。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中该卤代优选地选自f或cl；和/或该c1-c6烷基优选地选自c1-c4烷基，更优选地选自甲基或乙基。

25.一种化合物，其选自：

26.一种化合物，其选自：

27.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的载体。

28.一种用于抑制细胞中的iap蛋白活性的方法，该方法包括使该细胞与有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求27所述的药物组合物接触，在该细胞中，iap蛋白活性的抑制是希望的。

29.一种治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求27所述的药物组合物。

30.如权利要求29所述的方法，其中该疾病或病症是癌症。

31.如权利要求29所述的方法，其中该疾病或病症选自由以下组成的组：t细胞和b细胞介导的自身免疫性疾病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；aids；退行性病症；血管疾病等。

32.如权利要求29所述的方法，其中该疾病或病症选自由以下组成的组：hbv、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯杰氏病或iga肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。

33.如权利要求29所述的方法，其中该化合物的治疗有效量为约0.01至100mg/kg/天之间。

34.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在抑制细胞中的iap蛋白活性中使用。

35.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症中使用。

36.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求27所述的药物组合物在制造用于在细胞中抑制iap蛋白活性的药物中的用途。

37.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求27所述的药物组合物在制造用于治疗其中iap蛋白的抑制提供益处的疾病或病症的药物中的用途。

38.一种试剂盒，其包含如权利要求1-26中任一项所述的化合物和用于向受试者施用该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的说明书，对于该受试者，iap蛋白的抑制提供益处。

39.如权利要求28-33中任一项所述的方法、如权利要求34或35所述的化合物、如权利要求36或37所述的用途、或如权利要求38所述的试剂盒，其中该iap优选地选自ciap1、ciap2和xiap。

技术总结
本披露涉及抑制IAP(优选地cIAP1、cIAP2或XIAP)蛋白的化合物、包含这些化合物的药物组合物和使用IAP蛋白抑制剂治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病和病症的方法。

技术研发人员：胡建涛,陈建勇,刘方,赵雷磊,何宝林,陈浩,查显旵,周如彬,张军,王佳伟,石惠方
受保护的技术使用者：苏州亚盛药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15