本发明涉及化学合成领域,涉及非离子型造影剂碘海醇的合成。
背景技术:
1、造影剂(又称对比剂,contrast media)是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品,这些制品的密度高于或低于周围组织,形成的对比用某些器械显示图像。近年造影剂发展势头和潜力非常大,应用领域已经从x光摄影/ct扫描成像逐步扩展到超声、磁共振血管造影等的诊断和检测中。随着医疗检查的精准性要求不断提升,造影诊断的普及度不断上升,国内外造影剂制剂市场不断扩大,造影剂原料药的需求也不断提升。
2、碘海醇最早由nycomed公司开发,属于第二代非离子型造影剂,于1982年首次在挪威和瑞典上市,商品名为(欧乃派克)。碘海醇化学名为5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)胺基]-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,外观为白色或类白色粉末或结晶性粉末,无臭,有引湿性。碘海醇在水或甲醇中极易溶解,在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。碘海醇的化学结构如下:
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4、目前一种合成碘海醇的方法涉及从中间体5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺出发,首先进行均三碘代制备得到5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺;然后对所有的羟基和苯氨基进行乙酰化后,使用水解条件对羟基的乙酰基进行去除,制备得到5-乙酰氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺;最后在碱性条件下5-乙酰氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺和氯代甘油反应,制备得到碘海醇。相关合成路线如下:
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6、另外合成碘海醇的方法(cn100494166)涉及从5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯出发,首先对氨基进行乙酰化制备得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯;然后5-乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和丙酮叉保护的氨基甘油发生缩合反应制备得到5-乙酰氨基-n1,n3-双((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺;随后和氯代甘油发生亲核取代反应制备得到5-(n-(2,3-二羟基丙基)乙酰氨基)-n1,n3-双((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺;最后酸性条件下去除丙酮叉保护制备得到碘海醇。相关合成路线如下:
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8、上述报道的两种制备碘海醇的方法最后步骤都涉及到氯代甘油参与的亲核取代反应。氯代甘油属于卤代烷烃类潜在基因毒性杂质。在反应过程中,除了会残留少许氯代甘油没有反应完全外,卤代甘油还会在碱性条件下发生分子内反应产生缩水甘油(环氧丙醇),缩水甘油本身含有环氧三元环结构,同样属于潜在基因毒性杂质。由于碘海醇是注射剂品种,因此对于最终原料药的基因毒性杂质和潜在基因毒性杂质的残留有严格的控制。通过上述方法制备得到的原料药中残留的氯代烷烃化合物以及环氧三元环结构化合物即使在浓度很低时仍然能够对人体造成潜在损伤,可能诱发基因突变并导致产生肿瘤,属于潜在基因毒性物质,需要严格控制其在原料药中的含量。目前,通过这些方法制备得到的碘海醇原料药只有通过连续多次的重结晶或其他纯化方法才有可能将残留的潜在基因毒性杂质控制在符合质量要求的范围内,要彻底完全清除这些潜在基因毒性化合物单纯通过不断的重结晶或其他纯化方法是不能实现的。另外,最后步骤使用氯代甘油在碱性条件下进行亲核取代反应的时候,不可避免产生羟基参与氯代甘油亲核取代反应产生的过烷基化杂质,且由于碘海醇和过烷基化杂质都属于多羟基化合物,极性大,难以去除。中国药典、美国药典和欧洲药典公开的碘海醇原料药质量标准都对氯代甘油导致的过烷基化杂质进行了杂质限度控制要求,欧洲药典罗列的过烷基化杂质的相关结构如下:
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10、综合上述原因,开发新的规避使用氯代烷烃类化合物的合成路线对于碘海醇的质量提高具有非常重要的意义。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题在于提供一条新的不涉及使用氯代甘油的制备碘海醇的合成路线。
2、研究发现,化合物式i(5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(r=i)或5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(r=h))和化合物式ii(羟基被保护的甘油醛,丙酮叉缩甘油醛或甘油醛)在溶剂、还原剂和添加物作用下发生还原胺化反应方便实现n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-((2,3-二羟基丙基)氨基)间苯二甲酰胺及其类似物(式iii)的制备。式iii(r1=i,r2=r3=h)在ac2o/acoh条件下进行乙酰化,然后去除羟基的乙酰基保护实现碘海醇的制备。相关反应式如下:
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4、式i和式iii中的r1为h,i。
5、式ii和式iii中的r2=r3=h,tbs,ac或r2,r3=丙酮叉。
6、反应第一步使用的溶剂为meoh,etoh,乙二醇单甲醚,dmf,ch3cn,甲苯或这些溶剂的混合溶剂。
7、反应第一步使用的添加物为tfa,acoh,分子筛,无水硫酸钠,无水硫酸镁,四氯化钛,钛酸四异丙酯。
8、反应第一步使用的还原剂为et3sih,nabh3cn,nabh4,nabh(oac)3,吡啶硼烷络合物,2-甲基吡啶硼烷络合物。
9、本发明制备碘海醇的工艺相比之前报道的合成方法,一个优点是不涉及氯代甘油这类潜在基因毒性杂质,在反应过程中也不会产生潜在的环氧丙烷类潜在基因毒性杂质,同时规避了过烷基化杂质的产生;另外,该合成方法也不涉及使用金属试剂,可以规避原料药的金属残留。这对最终原料药的质量提升具有重要的意义。
1.n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-5-((2,3-二羟基丙基)氨基)间苯二甲酰胺及其类似物(式iii)的制备方法,反应式如下:
2.如权利要求1所示的制备式iii化合物的方法,其特征在于化合物式i(5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(r1=i)或5-氨基-n1,n3-双(2,3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(r=h))和化合物式ii(羟基被保护的甘油醛,丙酮叉缩甘油醛或甘油醛)在溶剂、还原剂和添加物作用下发生还原胺化反应。
3.权利要求1中,式i和式iii中的r1为h,i。
4.权利要求1中,式ii和式iii中的r2=r3=h,tbs,ac或r2,r3=丙酮叉。
5.权利要求2中,反应所使用的溶剂为meoh,etoh,乙二醇单甲醚,dmf,ch3cn,甲苯或这些溶剂的混合溶剂。
6.权利要求2中,反应所使用的添加物为tfa,acoh,分子筛,无水硫酸钠,无水硫酸镁,四氯化钛,钛酸四异丙酯。
7.权利要求2中,反应所使用的还原剂为et3sih,nabh3cn,nabh4,nabh(oac)3,吡啶硼烷络合物,2-甲基吡啶硼烷络合物。