一种小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法与流程

本发明属于晶体药物，具体涉及一种高纯度、小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、盐酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride)，化学名称为：(r)-n-甲基-3-(2-甲苯氧基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，由美国礼来制药公司研发并于2002年11月获得美国fda批准，用于儿童和青少年的注意缺陷多动障碍。盐酸托莫西汀是突触前去甲肾上腺素转运蛋白的选择性抑制剂，它能延长在突触裂隙释放的去甲肾上腺素的活性，其作为第一个大量试验确认有效的注意缺陷多动障碍特异性治疗用非兴奋药物使其具有很大的市场前景。盐酸托莫西汀化学结构如下：

3、

4、盐酸托莫西汀为手性药物，目前大多采用手性拆分的方法获得，手性不对称催化反应在最近得到一定的发展。上述方法制备得到的盐酸托莫西汀有关物质较多，难以满足制剂生产要求。因而，药用盐酸托莫西汀需要对其粗品进行精制，从而获取高纯度的盐酸托莫西汀原料药以满足制剂生产的要求。

5、药物结晶粒度会影响其在药物组合物中的溶出、释放，进而影响到药物在人体的生物利用度。药物固体制剂在生产过程中通常需要对原料药进行粉碎处理，以满足固体制剂分散均匀、溶出稳定的需要。盐酸托莫西汀原料药在粉碎处理过程中易产生静电效应，且原料药粒径难以控制，导致粉碎处理后的原料药粒度分布不均。盐酸托莫西汀原料药的粉碎处理一般采用气流粉碎机，该过程中物料损失较大，产生的粉尘也存在一定的安全隐患。目前对于盐酸托莫西汀的粒度控制关注较少。

技术实现思路

1、溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标，药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，如果药物不易溶出或者溶出速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，如果药物溶出过快，可能产生明显的不良反应，或者维持药效的时间会大大缩短。本发明中，发明人在盐酸托莫西汀药物制剂研发过程中发现：当盐酸托莫西汀的d50介于10-20μm时，能够很好地实现药物的溶出。

2、针对上述发现，本发明首要目的在于提供一种高纯度、小粒度盐酸托莫西汀定结晶的制备方法，通过溶剂析晶方式，可以直接获得主粒度d50介于10-20μm的高纯度盐酸托莫西汀原料药，无需粉碎、研磨等步骤，该方法摩尔收率高、方法简单易行、成本低，易于工业化生产。

3、基于上述研究成果，本发明提供如下的技术方案：

4、第一方面，提供一种小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，包括如下步骤：向酰氯的醇溶液中滴加托莫西汀粗品的醚溶液进行析晶，分离生成的固体即得。

5、上述酰氯的醇溶液中，优化的方案如下：

6、醇溶剂为低碳醇，如甲醇、乙醇或异丙醇。

7、所述酰氯为包括但不限于乙酰氯、氯乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯中的一种或几种。

8、所述酰氯的醇溶液可在常温下配制，向醇溶剂中滴加酰氯，滴加完毕后搅拌并保温，酰氯与醇溶剂添加的体积比为1:0.9～1.1。上述搅拌的时长可由技术人员进行常规调整，以两成分能够充分混匀为准，如室温条件下，滴加完毕后继续搅拌8～15min进行混匀。

9、上述托莫西汀粗品的醚溶液，优化的方案如下：

10、所述托莫西汀粗品是指经合成反应制备得到的未经纯化的托莫西汀或者经过简单纯化后的托莫西汀，根据本领域的一般认知，这种粗品中除托莫西汀化合物实体外，还可能包括合成过程中残留的少量杂质等；比如，在本发明的一些实施方式中，所述托莫西汀粗品其hplc纯度为96.0％～98.0％。本发明第一方面提供的制备方法对于托莫西汀粗品中托莫西汀的含量具有一定的要求，对托莫西汀粗品的来源，如合成方法、杂质种类等没有严格的要求。

11、应当注意的是，本发明中各个步骤的设置以及溶解托莫西汀粗品的有机溶剂的选择是极其关键的，因为其直接影响到产品的纯度以及产品的粒度，甚至能否得到结晶。进一步的，上述溶解托莫西汀粗品的有机溶剂的选择是获得预期高纯度及相应粒度的重要因素，发明人在研究过程中发现采用其他溶剂比如四氢呋喃或者丙酮溶解托莫西汀粗品时，不仅难以获得较高产品的收率和纯度，甚至无法获得盐酸托莫西汀结晶。

12、经本发明验证，效果较好的方案中，溶解托莫西汀粗品的醚类溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。采用上述的溶剂组合方式，本发明不仅能够获得预期的盐酸托莫西汀粒度，使其主粒径d50保持在10-20μm，而且提高了产品收率和产品的纯度，产品收率均能保持在92％以上，有些组合的收率能够保持在96％以上，产品的hplc纯度均能够保持在99.80％以上，最高可达99.85％及以上。

13、进一步的，上述实施方式中，所述托莫西汀粗品与醚类溶剂的重量体积比为1：2-20(g/ml)，更进一步地，该重量体积比为1：3-8(g/ml)，以及作为一些技术方案的选择，该重量体积比可以为1:4、1:5、1:6或1:8等等。

14、进一步的，所述托莫西汀粗品与酰氯的摩尔比为1：1-5，更进一步地，该摩尔比为1：1-1.5。

15、上述制备方法一些优选的实施方式中，所述析晶的时间为1-10h；进一步地，析晶时间为3-5h。

16、另一些优选的实施方式中，所述干燥方式为真空干燥，所述干燥温度为30-80℃，更进一步地，所述干燥的温度为50-60℃。

17、再一些实施方式中，所述干燥时间为2-8h；进一步地，该干燥时间为3-6h。

18、第二方面，本发明还提供上述方法制备得到的小粒度盐酸托莫西汀定晶体。

19、第三方面，提供第二方面所述小粒径晶体在制备托莫西汀固体制剂中的应用。

20、上述固体制剂包括但不限于散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等；本发明采用盐酸模拟胃液酸性环境并对上述小粒度盐酸托莫西汀定结晶的溶出性能进行了测定，结果表明，本发明提供的晶体产品，其溶出速率超越现有胶囊药物。基于该验证结果，本领域技术研究人员可推断，优选的实施方式中，所述小粒径晶体更加适用于颗粒剂、片剂或胶囊剂的制备。

21、以上一个或多个技术方案的有益效果是：

22、本发明所述方法无需粉碎即可获得高纯度(99.80％以上)且粒度分布可控(主粒度可介于10-20μm)的适宜制剂使用的盐酸托莫西汀原料药，并且该方法摩尔收率高(90％以上)、且简单易行、条件易于控制、成本低，易于工业化生产。

技术特征：

1.一种小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向酰氯的醇溶液中滴加托莫西汀粗品的醚溶液进行析晶，分离生成的固体即得。

2.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述酰氯的醇溶液中，采用低碳醇溶剂为低碳醇，包括但不限于甲醇、乙醇或异丙醇；

3.如权利要求2所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述酰氯的醇溶液可在常温下配制，向醇溶剂中滴加酰氯，滴加完毕后搅拌并保温，酰氯与醇溶剂添加的体积比为1:0.9～1.1。

4.如权利要求3所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间在室温条件下进行，搅拌时间为8～15min。

5.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述托莫西汀粗品其hplc纯度为96.0％～98.0％。

6.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述托莫西汀粗品的醚溶液中，醚类溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。

7.如权利要求6所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述托莫西汀粗品与醚类溶剂的重量体积比为1g：2-20ml。

8.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述托莫西汀粗品与酰氯的摩尔比为1：1-5。

9.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为1-10h。

10.如权利要求1所述小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法，其特征在于，所述干燥方式为真空干燥，所述干燥温度为30-80℃

技术总结
本发明涉及一种小粒度盐酸托莫西汀结晶的制备方法。本发明所述高纯度盐酸托莫西汀的HPLC纯度可达99.85％以上，所述小粒度是指主粒度D50为10‑20μm。所述制备方法为：室温搅拌条件下，向醇溶剂中缓慢滴加酰氯，滴加完毕后保温搅拌，然后向体系中滴加托莫西汀粗品的醚类溶剂，过滤并使用醇溶剂洗涤滤饼，干燥，即得高纯度小粒度盐酸托莫西汀结晶产品。该方法无需粉碎即可获得高纯度且粒度分布可控的盐酸托莫西汀原料药，并且收率高、简单易行、成本低，易于工业化生产。

技术研发人员：颜世强,吴学萍,胡醒,刘桂永,元泉,解春文,王英新
受保护的技术使用者：山东达因海洋生物制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13