N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用

本发明涉及药物化学，尤其涉及n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用。

背景技术：

1、新德里金属-β-内酰胺酶(new delhi metallo-β-lactamse-1,ndm-1)，是一种新发现的可水解β-内酰胺类化合物的酶(bioorg.med.chem.lett.2014；24,386-9)。蛋白结构研究表明，ndm-1的关键活性位点含有两个锌离子，属于典型的金属β-内酰胺酶(proteincell 2011,2(5),384-394)。它通过水解β-内酰胺环使几乎所有含有β-内酰胺环的抗生素失活(protein science：a publication of the protein society.2011；20,1484-91.)。产ndm-1的“超级细菌”对包括碳青霉烯类在内的多种类型抗生素表现出高度耐药，仅替加环素、柔红霉素及多粘菌素对其具有一定的敏感性，使得这类病人的临床治疗非常困难(bioorg.med.chem.2013,21(11),3138-3146)。

2、近年来，ndm-1抑制剂的研发引起了相关领域研究者的广泛兴趣，具有一定ndm-1抑制活性的化合物陆续见诸报道，总数超过500个(acs infect.dis.2019,5(1),9-34)，大致分为两类。一类是源于天然产物的抑制剂(microbiol res.2022,261,127079)，主要是一些多羟基化合物、羧酸化合物、酮羰基化合物、色酮类化合物。它们的结构复杂，合成困难，且活性并不理。另一类是合成的小分子化合物，主要包含以edta(angew.chem.,int.ed.2014,53(8),2130-2133)为代表的金属螯合剂，含巯基的卡托普利类似物(j.am.chem.soc.2012,134(28),11362-11365)，硼酸类化合物(j.med.chem.2019,62(18),8544-8556)，吡啶羧酸类化合物(j.med.chem.2017,60(17),7267-7283)，缩氨基硫脲类化合物(bioorg.chem.2021,107,104576)，唑类化合物(molecules 2019,24(6),1174)，罗丹宁衍生物(acs med.chem.lett.2018,9(4),359-364)，依布硒啉衍生物(bioorg.chem.2020,100,103873)。这些合成的小分子化合物，存在抑制活性相对较低、或选择性较差、或毒性较大、或成药性较差等缺陷。

3、上述报道报道的很多化合物对ndm-1有抑制作用，但目前仍无相应的有效抑制剂进入临床试验，使得产金属β-内酰胺酶的“超级细菌”所致感染性疾病，尚无有效的临床治疗手段。因此，基于ndm-1酶晶体结构特点，利用计算机辅助设计，设计并合成一系列n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，希望其对ndm-1具有良好的抑制效果。

4、本发明是在国家自然科学基金(21702239)资助下而进行的研究。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用。

2、本发明是通过以下技术方案予以实现的：

3、一种如式i所示的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物：

4、

5、其中，r1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基；r2选自甲基或苄基。

6、优选地，式ⅰ所示的化合物，具体如下表1所示：

7、表1

8、

9、

10、本发明还涉及所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物的制备方法，由如下步骤组成：

11、(1)以三氯乙酰吡咯和o-取代羟胺类化合物为原料，o-取代羟胺类化合物中r2选自甲基或苄基，三乙胺为溶剂，反应得到化合物a，反应方程式如下：

12、

13、(2)步骤(1)得到的化合物a和羧酸类化合物为原料，羧酸类化合物中r1选自4-甲基苯甲基，4-甲基苯乙基，4-甲基苯丙基，4-甲氧基苯甲基，3-甲氧基苯甲基，噻吩-2-甲基，4-氰基苯甲基或4-乙氧基苯甲基，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯为催化剂，乙腈为溶剂，反应得到目标产物：n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，反应方程式如下：

14、

15、优选地，步骤(1)中所述的三氯乙酰吡咯和o-取代羟胺类化合物的摩尔比为1：0.5-3；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05-2.0mol/l，反应温度为25℃-100℃，反应时间为4-8h。

16、优选地，步骤(2)所述的化合物a与羧酸类化合物的摩尔比为1：0.5-3，化合物a的浓度为0.05-1mol/l，室温下搅拌反应10-14h。

17、优选地，步骤(2)所述的羧酸类化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为4-6:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:5-6。

18、本发明还涉及所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐作为新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)抑制剂的应用。本发明提出的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物对新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)具有良好的抑制作用。

19、本发明还涉及所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐在制备抑制耐药细菌活性药物中的应用。本发明提出的所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物通过抑制新德里金属-β-内酰胺酶ndm-1活性以缓解ndm-1引起的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性。

20、本发明还涉及一种抑制耐药细菌活性药物，包含有效量的权利要求1或2所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。本发明提出的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物通过与β-内酰胺类抗生素联用，可望治疗由ndm-1引起的耐药细菌感染。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备方法具有快速、方便、成本低等优点，得到的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物对新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)具有良好的抑制作用，可作为ndm-1的抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素联用，可望治疗由ndm-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。

技术特征：

1.式ⅰ所示的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物：

2.根据权利要求1所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，其特征在于，式ⅰ所示的化合物如下表所示：

3.权利要求1或2所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，由如下步骤组成：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的三氯乙酰吡咯和o-取代羟胺类化合物的摩尔比为1：0.5-3；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05-2.0mol/l，反应温度为25℃-100℃，反应时间为4-8h。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物a与羧酸类化合物的摩尔比为1：0.5-3，化合物a的浓度为0.05-1mol/l，室温下搅拌反应10-14h。

6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的羧酸类化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为4-6:1，4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:5-6。

7.权利要求1或2所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐作为新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)抑制剂的应用。

8.权利要求1或2所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐在制备抑制耐药细菌活性药物中的应用。

9.一种抑制耐药细菌活性药物，其特征在于，包含有效量的权利要求1或2所述的n-烷氧基-1-酰基-1h-吡咯-2-酰胺类化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。

技术总结
本发明公开了N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物及其应用。N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物结构式如式Ⅰ所示，其中，R1选自4‑甲基苯甲基，4‑甲基苯乙基，4‑甲基苯丙基，4‑甲氧基苯甲基，3‑甲氧基苯甲基，噻吩‑2‑甲基，4‑氰基苯甲基或4‑乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。本发明提出的制备方法具有快速、方便、成本低等优点，得到的N‑烷氧基‑1‑酰基‑1H‑吡咯‑2‑酰胺类化合物对新德里金属‑β‑内酰胺酶1(NDM‑1)具有良好的抑制作用，可作为NDM‑1的抑制剂，通过与β‑内酰胺类抗生素联用，可望治疗由NDM‑1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。

技术研发人员：黄漫娜,罗盼,梁耀文,万一千
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14