单齿膦配体在钯催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应中的应用

本发明属于不对称催化有机合成领域，具体涉及膦配体的合成以及在钯催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应中的应用。

背景技术：

1、具有吲哚骨架的天然化合物具有非常高的医学价值比如说曲麦角碱(agroclavine)、麦角生物碱(aurantioclavine)等(teng，d.,et al.molecules 2019,24,1575)。因此发展高效合成光学纯吲哚衍生物尤为重要。经过前人的证明，采用过渡金属-手性配体催化的不对称friedel-crafts烷基化反应和tsuji-trost反应是在吲哚c-3位构建区域选择性和对映选择性官能团化的主要方法。2006年，bandini和umani ronchi小组报道了一例使用trost配体和钯催化的分子内对映选择性的吲哚c3-烷基化反应。(bandini,m.,et al.angew.chem.int.ed.2004,43,550)。此后，设计合成能高效调控，实现简单的吲哚衍生物与烯丙基试剂之间不对称烯丙基化的手性配体就在合成界备受关注。目前，多种手性配体被成功应用于该反应中。例如手性二茂铁p,s配体以95％ee值和74％产率得到目标产物3aa(chan，t.,et al.org.lett.2007,9,4295)、手性联萘环结构的p,s配体以83％ee值和86％产率得到目标产物3aa(hoshi,t.,et al.org.lett.2011,13，932)、n,p配体以95％ee值和94％产率得到目标产物(liu,z.,et al.biomol.chem.2011,9,5369)。然而这些优秀的配体原料较贵，合成步骤较长。近几年由轴手性化合物制成单齿膦配体的案例也有很多比如说由苯环-吲哚环构成的c-n轴轴手性化合物制成的单齿磷配体仅以89％yield，80％ee得到3aa(sakamoto,m.,et al.tetrahedron:asymmetry.2013,24,499)，由萘环-萘环构成的c-c轴轴手性化合物制成的单齿膦配体也仅能以91％yield，93％ee得到3aa(zhou,q.,etal.nature catalysis.2020,3,727)。

2、我们利用1-重氮-2-萘酮与咔唑衍生物和苯胺衍生物在铑催化剂催化下构建c-n与c-c轴手性化合物(sun,j.,et al.org.lett.2022,24,7428)(sun,j.,etal.angew.chem.int.ed.2021,60,25714)，我们对轴手性化合物进一步衍生制成手性膦配体。该配体有易制备、化学性质稳点、可以高效的实现钯催化烯丙基化反应，该类型单齿膦配体催化吲哚三号位烯丙基化反应有更高的收率和ee值等优点。

技术实现思路

1、本发明属于不对称催化合成领域，具体公开了一类新型单齿膦配体，该类配体以高达95％ee值和96％产率的实现钯催化的吲哚三号位不对称烯丙基化反应。

2、本发明基于钯/单齿磷配体催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应的方法：通过采用手性配体与钯催化剂原位配位后，在碱和溶剂作用下，使烯丙基醋酸酯衍生物与吲哚衍生物发生烯丙基化反应。

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4、本发明的单齿膦配体结构如下：

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6、烯丙基醋酸酯衍生物的结构式如下：

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8、丙二酸二酯衍生物的结构式如下：

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10、钯催化剂是指：氯化烯丙基钯(ii)二聚物。

11、碱是n,o-双三甲硅基乙酰胺(bsa),醋酸锂，醋酸钠，醋酸钾，碳酸铯，碳酸钾，叔丁醇钾中的一种或两种或两种以上混合。其中最优的碱是碳酸钾。

12、溶剂是指：甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。其中最优的溶剂是二氯甲烷。

13、钯催化剂、膦配体、烯丙基醋酸酯、吲哚衍生物和碱的摩尔比为：0.02～0.04:0.04～0.08:1:1～3:1～3。最优摩尔比为0.02：0.04：1：2：2。

14、烯丙基醋酸酯衍生物为1当量时，所用反应液浓度为：0.05～0.20mol/l。最优为0.10mol/l。

15、所述反应温度为：25～50℃，反应时间为24-72h。最优温度为45℃。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明使用新型手性单齿磷配体和钯盐作用下，催化吲哚3号位不对称烯丙基化反应，反应操作较简单、条件较温和、原料简单易得、底物适用范围广、产率高、可实现高对映选择性tsuji-trost反应。

技术特征：

1.一种单齿膦配体在钯催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应中的应用，其特征在于：氩气保护下，加入钯催化剂、单齿膦配体、烯丙基醋酸酯衍生物、碱和溶剂在室温下搅拌，再加入吲哚衍生物，保温反应后，纯化得到目标产物；

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述烯丙基醋酸酯的结构式如下：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述吲哚衍生物的结构式如下：

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述钯催化剂是氯化烯丙基钯二聚物。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述碱是n,o-双三甲硅基乙酰胺、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或两种或两种以上混合。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述碱为碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述溶剂是指：甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或两种或两种以上混合。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述钯催化剂、单齿膦配体、烯丙基醋酸酯衍生物、吲哚衍生物、碱的摩尔比为：0.02～0.04：0.04～0.08：1：2～4：1～3。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：烯丙基醋酸酯衍生物为1当量时，所述反应液浓度为：0.05～0.20mol/l。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述保温反应的反应温度为25～50℃，反应时间为24～72h。

技术总结
本发明属于不对称催化合成领域，具体公开了单齿膦配体在钯催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应中的应用，采用两类单齿膦配体和钯盐作用，催化吲哚三号位不对称烯丙基化反应。本发明以烯丙基醋酸酯衍生物与吲哚衍生物为原料，钯催化剂与单齿膦配体室温搅拌配位后，再加入适量的溶剂、碱，密封充氩气，在一定温度下搅拌反应一段时间，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到目标产物。本发明方法的优点有：反应操作较简单、条件较温和、原料简单易得、底物适用范围广、产率高、使用新型手性单齿膦配体，可实现高对映选择性Tsuji‑Trost反应。

技术研发人员：孙江涛,王闯,邵莺,许光洋,唐生表
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13