一种高纯度曲克芦丁的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种高纯度曲克芦丁的制备方法。

背景技术：

1、《中华人民共和国药典》2015年版二部中 (以下简称中国药典2015版) ，曲克芦丁是以7, 3′, 4′-三羟乙基芦丁为主的羟乙基芦丁混合物，是一种毛细血管保护药。7, 3′,4′-三羟乙基芦丁，化学名称为3', 4', 7-三[o- (2-羟乙基) -5-羟基黄酮-3]-芸香苷。2015年版中国药典对曲克芦丁原料药含量规定为按无水物计算, 含曲克芦丁不得少于80.0% (供口服用) 和88.0% (供注射用)。曲克芦丁具有效果好、安全性高、价格低廉等优点。众所周知，杂质是引起药品不良反应的主要因素, 因此提高药品纯度, 降低杂质含量,具有重要的临床意义。

2、目前，除了一些特殊制备方法可以实现含量达98.0%以上曲克芦丁的少量制备外,适合工业化生产的工艺仅有几篇专利报道。李思等人采用先将芦丁进行羟乙基化反应制备成纯度较高的7-单羟乙基芦丁，然后继续对7-单羟乙基芦丁进行羟乙基化，将得到的粗品曲克芦丁通过树脂脱盐或大孔树脂除杂，最终得到含量大于98.0%的曲克芦丁。付平国等人先利用碱提酸沉法从槐米中提取芦丁粗品，甲醇溶解后,，加入两次氨水、edta和亚硫酸氢钠反应液，活性炭脱色，过滤后，真空减压回收甲醇，出现大量晶体，常压条件下与甲醇、催化剂保温反应2小时后，冷却结晶，板框压滤后分离干燥，得到产品曲克芦丁纯度达99%。李孝常等人公开了一种高纯度曲克芦丁的制备方法，芦丁与环氧乙烷在碱性催化剂的条件下进行羟乙基化反应时，在某一节点上进行特定的络合反应，使芦丁分子中裸露的5-羟基和4-羰基得以掩蔽，然后进行后段醚化，充分反应后加酸水解，精制后得到纯度很高的注射用曲克芦丁。姜玉钦等人公开了一种高纯度曲克芦丁的制备方法，通过乙酰化保护、脱保护反应获得高纯度芦丁，然后利用具有稳定弱碱性的3代聚酰胺-胺 (polyamidoamine, pamam)树枝状聚合物为催化剂，研究了制备高纯度曲克芦丁的新工艺，纯度达到98.6%。

3、然而，上述现有技术中存在芦丁的纯化步骤多，使用溶剂消耗量大且毒性较强，高纯度曲克芦丁的制备工艺都较复杂且收率较低，不能真正运用到规模化放大生产中。针对这些技术缺陷，亟待研究和开发合成工艺简化、操作简单，溶剂毒性小且价廉易得、收率高，适合规模化生产的曲克芦丁制备工艺。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供高纯度曲克芦丁的制备方法。该方法工艺简单，使用溶剂廉价易得，毒性小，绿色环保，制备所得曲克芦丁纯度大于99%，收率大于88%，适合规模化大生产。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其将溶剂甲醇、原料高纯芦丁、催化剂三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃-100℃、压力0.2-0.3 mpa的条件下进行反应，取样液相检测三羟乙基芦丁峰面积最大时结束反应（一般需要反应3-5小时），经脱色、结晶、洗涤，得曲克芦丁粗品。

4、本发明方法的反应式如下所示。

5、

6、具体的，上述的制备方法中，以重量份计，可以将3-5份甲醇、1份高纯芦丁、0.01-0.02份三乙胺和0.5-0.6份环氧乙烷进行混合。

7、进一步的，脱色具体为：反应结束时，加入0.02-0.04份的药用炭，加热至80～90℃回流50-70min进行脱色。

8、进一步的，结晶具体为：脱色结束后，经过滤器把料液转移至结晶罐。待料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调ph（酸度）至5.2～6.8，搅拌结晶4-5 h，停止搅拌，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，即得曲克芦丁粗品。

9、上述高纯度曲克芦丁的制备方法中，所述曲克芦丁粗品可以经下述步骤进行精制纯化：

10、1）精制溶解：以重量份计，将3-4份95%甲醇、0.3-0.5份异丙醇、0.7-0.9份纯化水加入反应罐中，投入1份曲克芦丁粗品及0.03-0.04份药用炭，控制罐内温度80～90℃、压力0.1～0.2mpa条件下搅拌保温50-70min以使物料溶清，经过滤器把料液压入结晶罐；

11、2）精制结晶：待结晶罐内料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调ph至5.2～6.8，搅拌结晶4-5 h，停止搅拌，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，得高纯度曲克芦丁湿品，干燥后得高纯度曲克芦丁干品。

12、进一步的，步骤2）所述干燥具体为：将高纯度曲克芦丁湿品置于真空干燥机，在温度110～120℃、真空度-0.06～ -0.092mpa条件下保温2-3小时，得高纯度曲克芦丁干品。

13、上述高纯度曲克芦丁的制备方法中，所述高纯芦丁经下述步骤纯化获得：以重量份计，将1份粗品芦丁（含量95%以上）投入反应釜中，加入4-6份乙酸乙酯-甲醇混合溶液、0.02-0.05份药用炭，在80-90℃回流脱色50-70min，经过滤器转入盛有0.5-0.8份饮用水的结晶罐中，于18-30℃搅拌结晶4-6小时，离心，滤液回收利用，滤饼使用饮用水淋洗后于100-110℃干燥4-6小时，得到含量大于98%的高纯芦丁。

14、进一步的，乙酸乙酯-甲醇混合溶液中，乙酸乙酯和甲醇的体积比可以为2-3：1.5，优选为2.5：1.5。

15、本发明针对现有技术存在的缺陷，通过优化提纯及合成工艺来简化操作，筛选毒性小且价廉易得的溶剂，制备出高纯度曲克芦丁，同时更能保护生产人员健康。较其它现有技术，本发明工艺已实现百公斤级大生产，产品质量纯度得到中国标准物质研究院的国家级确认，并已运用到曲克芦丁标准品标定，国内流通使用的标准品均为此方法生产后，提供与中国标准物质研究院进行标准品制作，从而有力保证了曲克芦丁标准品的市场供给，具有较大的社会价值。

16、本发明高纯度曲克芦丁的制备工艺简单，投入较少，使用溶剂廉价易得，毒性小，绿色节能环保，适用于大生产中。本发明通过芦丁提纯、利用具有稳定弱碱性的三乙胺作为催化剂的作用下，最终得到纯度高于99%的曲克芦丁，收率大于88%，可用于大批量生产。本发明的关键技术点有：1）使用廉价易得的溶剂，选用具有稳定弱碱性的三乙胺作为催化剂；

17、2）使用甲醇、乙酸乙酯混合溶剂进行芦丁纯化，结晶过程加入饮用水增加溶液极性，，提升不同杂质的溶解度，达到纯化目的；

18、3）使用甲醇-异丙醇-纯化水混合溶剂进行曲克芦丁精制，优先使三羟乙基芦丁结晶，提高产品纯度。

19、和现有技术相比，本发明方法具有如下有益效果：

20、本发明简化了芦丁的纯化步骤和处理难度，使用廉价易得的溶剂进行生产，且溶剂可回收套用，母液可二次回收，节约资源，产废少，利于环保，符合绿色发展的需求。本发明提供了一种新型适用于工业生产的高纯度曲克芦丁纯化方法，操作简单，最终得到纯度高于99%的曲克芦丁，收率大于88%。

技术特征：

1.一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，将甲醇、高纯芦丁、三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃-100℃、压力0.2-0.3 mpa的条件下进行反应，取样液相检测三羟乙基芦丁峰面积最大时结束反应，经脱色、结晶、洗涤，得曲克芦丁粗品。

2.如权利要求1所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，以重量份计，将3-5份甲醇、1份高纯芦丁、0.01-0.02份三乙胺和0.5-0.6份环氧乙烷混合。

3.如权利要求2所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，脱色具体为：反应结束时，加入0.02-0.04份的药用炭，加热至80～90℃回流50-70min进行脱色。

4.如权利要求3所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，结晶具体为：脱色结束后，经过滤器把料液转移至结晶罐，待料液温度降到18～30℃，加入适量冰醋酸调ph至5.2～6.8，搅拌结晶4-5 h，固液分离，滤饼用甲醇淋洗，即得曲克芦丁粗品。

5.如权利要求1所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，曲克芦丁粗品经下述步骤进行精制纯化：

6.如权利要求5所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤2）所述干燥具体为：将高纯度曲克芦丁湿品置于真空干燥机，在温度110～120℃、真空度-0.06～ -0.092mpa条件下保温2-3小时，得高纯度曲克芦丁干品。

7.如权利要求1所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，高纯芦丁经下述步骤纯化获得：以重量份计，将1份粗品芦丁投入反应釜中，加入4-6份乙酸乙酯-甲醇混合溶液、0.02-0.05份药用炭，在80-90℃回流脱色50-70min，经过滤器转入盛有0.5-0.8份饮用水的结晶罐中，于18-30℃搅拌结晶4-6小时，离心，滤液回收利用，滤饼使用饮用水淋洗后于100-110℃干燥4-6小时，得到含量大于98%的高纯芦丁。

8.如权利要求7所述高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯-甲醇混合溶液中，乙酸乙酯和甲醇的体积比为2-3：1.5。

技术总结
本发明涉及一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其将甲醇、高纯芦丁、三乙胺和环氧乙烷混合后，在温度70℃‑100℃、压力0.2‑0.3 MPa的条件下进行反应，取样液相检测三羟乙基芦丁峰面积最大时结束反应，经脱色、结晶、洗涤，得曲克芦丁粗品。本发明方法工艺简单，使用溶剂廉价易得，毒性小，绿色节能环保，制备所得曲克芦丁纯度大于99%，适合规模化大生产。

技术研发人员：邵冠儒,孙威,张坤阳,洪笑,郭莉
受保护的技术使用者：上海现代哈森（商丘）药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15