一种EP4受体拮抗剂的制备方法与流程

本申请涉及有机合成，具体涉及一种ep4受体拮抗剂的制备方法。

背景技术：

1、grapiprant，化学名：1-(2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙基)-3-甲苯磺酰脲，cas号：415903-37-6，分子式：

2、c26h29n5o3s，分子量：491.61，结构式：

3、

4、grapiprant是一种近几年出现的最新非甾体药物，目前还没有统一的正式中文名称，根据音译中文名称暂时为格拉普兰特。它是一种特殊的ep4受体拮抗剂；这种受体通常会选择性的与前列腺素e2(pge2)结合，产生与骨关节炎相关的疼痛和炎症。这种拮抗剂主要用于处理由骨关节炎引起的轻度至中度疼痛。

5、目前，关于该化合物合成的反应路线，会使用到比较昂贵的或者受管控的化学品，如氯化亚砜、叠氮化钠等，工业化生产成本高且生产使用不方便。因此，亟需研发一种新的合成方法。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明提供了一种新的合成路线，采用价廉易得的原料，且反应条件温和，工艺过程更安全，工业化生产更易实现。

2、技术方案：本发明是以2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙醇为起始原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与邻苯二甲酰亚胺反应生成2-(2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮，再经水合肼肼解得到2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺，最后与4-甲苯磺酰基异氰酸酯反应生成ep4受体拮抗剂grapiprant。

3、具体的，本发明所述的方法合成线路如下：

4、

5、具体的，包括如下步骤：

6、(1)加入化合物ⅰ、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺和溶剂，搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕保温至原料反应完毕，过滤，滤液加酸水搅拌，静置分层，水层再加溶剂萃取一次，取水层用碱水调节ph8-9，固体析出，过滤，干燥得到化合物ⅱ；

7、(2)加入化合物ⅱ和溶剂，升温，滴加水合肼，加毕保温反应，至化合物ⅱ反应完毕，降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，加石油醚分散后过滤，固体干燥得到化合物ⅲ；

8、(3)反应瓶中加入化合物ⅲ和溶剂，搅拌溶解，添加4-甲苯磺酰基异氰酸酯，滴加完毕搅拌反应，至化合物ⅲ反应完毕，浓缩溶剂得残留物，残留物中加入环己烷搅拌结晶，过滤，固体烘干得grapiprant。

9、具体的，所述步骤(1)中化合物ⅰ与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1。

10、具体的，所述步骤(1)中化合物ⅰ与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.2～1.5，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1。

11、具体的，所述步骤(1)中所用酸水为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、酒石酸中的一种或多种配制的水溶液。

12、具体的，所述步骤(1)中所用碱水为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水中的一种或多种配制的水溶液。

13、具体的，所述步骤(1)中所用溶剂为苯、甲苯、二甲苯；所述步骤(2)中所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮；所述步骤(3)中所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮。

14、具体的，所述步骤(2)中水合肼与化合物ⅱ的摩尔比为1～2:1。

15、具体的，所述步骤(3)中化合物ⅲ与4-甲苯磺酰基异氰酸酯的摩尔比为1：1.2～1.5。

16、有益效果：本发明选用新的原材料，新的合成路线来制备ep4受体拮抗剂grapiprant，避免了现有技术中剧毒品叠氮化钠的使用，工艺安全性更高，原料成本更低，市场供应充足且无管控化学品的使用，比较适合于工业化生产。

技术特征：

1.一种ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，合成线路如下：

2.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，以2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙醇为起始原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与邻苯二甲酰亚胺反应生成2-(2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮，再经水合肼肼解得到2-(4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙胺，最后与4-甲苯磺酰基异氰酸酯反应生成ep4受体拮抗剂grapiprant。

3.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物ⅰ与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1。

5.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物ⅰ与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.2～1.5，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用酸水为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、酒石酸中的一种或多种配制的水溶液。

7.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用碱水为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水中的一种或多种配制的水溶液。

8.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用溶剂为苯、甲苯、二甲苯；所述步骤(2)中所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮；所述步骤(3)中所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮。

9.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水合肼与化合物ⅱ的摩尔比为1～2:1。

10.根据权利要求1所述的ep4受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物ⅲ与4-甲苯磺酰基异氰酸酯的摩尔比为1：1.2～1.5。

技术总结
本申请公开了一种EP4受体拮抗剂的制备方法，步骤包括：以2‑(4‑(2‑乙基‑4,6‑二甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)苯基)乙醇为起始原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与邻苯二甲酰亚胺反应生成2‑(2‑(4‑(2‑乙基‑4,6‑二甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)苯基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，再经水合肼肼解得到2‑(4‑(2‑乙基‑4,6‑二甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)苯基)乙胺，最后与4‑甲苯磺酰基异氰酸酯反应生成EP4受体拮抗剂Grapiprant。针对现有技术中原料受限、生产成本高、使用不方便等问题，本发明开发了一种新的合成路线来制备Grapiprant，本发明所述方法反应类型温和，原料安全性高，副反应少，适合于工业化生产。

技术研发人员：刘磊,周杰,汤蓉,吴兵,郭恒和
受保护的技术使用者：江苏天和制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13