一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及化合物合成，尤其是涉及一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、炎症是一种逐渐发生的生理反应，通常是由刺激性病原体、损伤、过敏原和有害动机引起的化学、机械或无伤大可的再流的结果。炎症通过促进细胞因子，趋化因子和急性期蛋白的产生并协调转运等一系列步骤，使免疫系统细胞迁移至刺激靶点。一方面炎症快速应答可保护机体，清除伤害性刺激使创伤部位逐渐恢复原状。另一方面，过度的炎症反应和慢性炎症会导致组织损伤和纤维化。炎症与复杂的医学状况有关，如糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤和相当相关的疾病。炎症是一种复杂的现象，涉及酶和生化介质，流体流动导致水肿、细胞肿胀和损伤。巨噬细胞在炎症反应中发挥着至关重要的作用，通过触发刺激产生刺激因子，如前列腺素e2(pge2)、一氧化氮(no)和不同的细胞因子，如il-1β、il-6、il-10和tnf-α。

2、大量非甾体类抗炎药(nsaids)被广泛用于治疗疼痛、发热、炎症性疾病和类风湿性关节炎。非甾体抗炎药的药理活性与通过抑制前列腺素内过氧化物酶(俗称环氧化酶和5-脂氧化酶)抑制花生四烯酸合成前列腺素有关。长期使用非甾体抗炎药与消化不良、胃肠道溃疡和肾毒性有关。非甾体抗炎药对胃肠道的损害通常归因于两个因素：大多数非甾体抗炎药常见的羧酸部分的局部刺激(局部作用)，以及组织前列腺素产生的减少，这决定了细胞保护性前列腺素在维持胃肠道健康和稳态中的生理作用。非甾体类抗炎药是世界范围内应用最广泛的药物，通常用于治疗疾病的发热、疼痛和炎症。虽然非甾体类抗炎药具有强大的抗炎、镇痛和解热作用，但它们也会导致更大的副作用风险，如胃肠道并发症、肾功能衰竭和心力衰竭。因此，寻找没有溃疡副作用的抗炎药物至关重要。由于许多化学合成的药物具有很强的毒副作用，人们开始关注开发天然产物中副作用较小的抗炎药物。

3、有前期研究表明，夫西地酸具有抗炎活性，但抗炎活性不够强，因此进一步进行化学修饰，拓展该领域的研究，开发新型有效的抗炎药物是必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种夫西地酸衍生物，有效抑制lps诱导的巨噬细胞炎症反应，可用于抗炎药物制备领域，在夫西地酸的c-21位羧基连接苯基-1,2,3-三唑，发现苯基-1,2,3-三唑的引入可以提高夫西地酸的抗炎活性。本发明的另一个目的是提供一种夫西地酸衍生物制备方法和应用。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种夫西地酸衍生物，所述夫西地酸衍生物的结构式如下：

3、

4、所述夫西地酸衍生物的分子式为：c40h55n3o6，分子量为：673.40909。

5、一种夫西地酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

6、(1)取250ml圆底烧瓶，加入苯胺，加入10％盐酸水溶液10-20ml，置于冰浴条件下搅拌，亚硝酸钠用50-100ml水溶解，通过恒压滴液漏斗缓缓滴加到反应液中，30min后用水溶解叠氮化钠，再缓慢滴加到反应液中，0℃下搅拌反应，2-4h后反应完全，tlc监测反应完全后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，布氏漏斗抽滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物a，直接用于下一步反应；

7、(2)取单口圆底烧瓶，加入步骤(1)所得物质a，再倒入溶剂，再加入抗坏血酸钠，无水硫酸铜，室温搅拌，搅拌下加入丙炔醇，常温下反应24h，tlc监测，显示反应完全后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用h2o洗涤，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，用石油醚和乙酸乙酯的梯度洗脱，或者用乙酸乙酯/石油醚系统重结晶，得到中间体b；

8、(3)取中间产物b 0.2mmol于50ml单口瓶，用足量二氯甲烷溶解，加入足量氯化亚砜，常温下反应8h，tlc监测反应，反应完全后，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，布氏漏斗抽滤，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚系统进行析晶，抽滤得到中间体c；

9、(4)取一定量的夫西地酸，中间体c，加入k2co3、dmf、乙腈或丙酮(5-10ml)，全部置于25ml的圆底烧瓶中，在60℃的剧烈搅拌下过夜反应，用tlc测试反应完全后，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤2次，用适量的无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压过滤旋干，得到粗产物，用硅胶色谱法进行纯化，得到化合物d即为夫西地酸衍生物。

10、优选的，所述步骤(1)中，苯胺的用量为：0.01-0.02mol，亚硝酸钠的用量为：0.012-0.024mol，叠氮化钠的用量为：0.02-0.04mol。

11、优选的，所述步骤(2)中，物质a的用量为：5-10mmol，抗坏血酸钠的用量为：0.5-1.0mmol，无水硫酸铜的用量为：0.25-0.50mmol，丙炔醇的用量为：5.5-11.0mmol。

12、优选的，所述步骤(2)中，溶剂为叔丁醇与水按体积比1:1配制而成。

13、优选的，所述步骤(4)中，夫西地酸的用量为：0.12-0.24mmol，中间体c的用量为：0.14-0.28mmol，k2co3的用量为：0.30-0.60mmol。

14、一种夫西地酸衍生物的应用，所述应用为制备抗炎药物。

15、本发明所述的一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用的优点和积极效果是：

16、1、本发明提供了一种新的化合物夫西地酸衍生物，体外毒性实验表明，化合物在60μm没有毒性。

17、2、本发明化合物在10μm显著的减少了lps诱导的raw264.7细胞释放il-6和tnf-α，且抑制能力显著优于先导化合物夫西地酸，可以有效抑制lps诱导的巨噬细胞炎症反应，用于抗炎药物制备领域。

18、3、本发明化合物的制备方法反应过程操作简单，反应条件温和，所用试剂便宜易得。

19、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

技术特征：

1.一种夫西地酸衍生物，其特征在于，所述夫西地酸衍生物的结构式如下：

2.一种如权利要求1所述的夫西地酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种夫西地酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，苯胺的用量为：0.01-0.02mol，亚硝酸钠的用量为：0.012-0.024mol，叠氮化钠的用量为：0.02-0.04mol。

4.根据权利要求2所述的一种夫西地酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，物质a的用量为：5-10mmol，抗坏血酸钠的用量为：0.5-1.0mmol，无水硫酸铜的用量为：0.25-0.50mmol，丙炔醇的用量为：5.5-11.0mmol。

5.根据权利要求2所述的一种夫西地酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，溶剂为叔丁醇与水按体积比1:1配制而成。

6.根据权利要求2所述的一种夫西地酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，夫西地酸的用量为：0.12-0.24mmol，中间体c的用量为：0.14-0.28mmol，k2co3的用量为：0.30-0.60mmol。

7.一种如权利要求1所述的夫西地酸衍生物的应用，其特征在于，所述应用为制备抗炎药物。

技术总结
本发明公开了一种夫西地酸衍生物，所述夫西地酸衍生物的分子式为：C<subgt;40</subgt;H<subgt;55</subgt;N<subgt;3</subgt;O<subgt;6</subgt;，分子量为：673.40909。本发明采用上述一种夫西地酸衍生物，有效抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，可用于抗炎药物制备领域，在夫西地酸的C‑21位羧基连接苯基‑1,2,3‑三唑，发现苯基‑1,2,3‑三唑的引入可以提高夫西地酸的抗炎活性。本发明的另一个目的是提供一种夫西地酸衍生物制备方法和应用。

技术研发人员：全哲山,黄兴
受保护的技术使用者：延边大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14