一种樟脑手性磷酸的合成方法

本发明涉及新型樟脑磷酸，具体地，涉及一种樟脑手性磷酸的制备方法。

背景技术：

1、近50年来，不对称催化合成化学取得了令人瞩目的成就，其中尤以过渡金属催化研究最为深入，但过渡金属催化剂价格非常昂贵、反应条件苛刻、环境友好性差等缺点，因此近些年来，类型多样、廉价易得、绿色环保的新型有机小分子催化剂越来越受到重视，手性磷酸类化合物就是其中最具代表性的有机小分子催化剂之一。

2、手性磷酸催化剂是一类非金属型有机小分子催化剂，由于磷酸基团中的磷酸羟基和磷氧羰基可分别通过氢键作用或离子对作用，实现酸和碱双重催化效应，同时磷酸酯骨架分子具有优异的结构多样性空间(见式i)，因此能催化许多金属络合物催化剂和其他有机催化剂所催化的反应，相比其他有机催化剂，其对底物结构的依赖性更小，反应适用的范围更广。

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4、樟脑及其衍生物是常用的化工产品，广泛应用于医药、日化及轻工等行业之中。根据其来源不同，樟脑主要分为天然和合成两大类。天然樟脑一般具有光学活性，多数情况下是右旋的。因此d-(+)-樟脑价廉易得，便于提纯，容易改造成各种衍生物。由天然产物而来的d-(+)-樟脑多用于手性助剂，或衍生化用于不对称合成，部分衍生物可作为二齿螯合配体，进而形成具有特殊性质的手性配体。因此，利用樟脑骨架自身特有的中心不对称性所带来的立体选择性探索合成和应用官能化的双羟基樟脑的手性配体及其手性磷酸就有很高的研究价值和很好的商业化应用潜力(见式ii)。

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6、2018年，elnur huseyinov教授首次报道了该类型催化剂的合成与应用。利用手性甲基樟脑磷酸进行催化hanzstch反应，产物ee值达49％。因而，急需研发含多种取代基的新型樟脑手性磷酸，以更好地应用于不对称催化反应。

技术实现思路

1、本发明旨在克服上述缺陷，合成了一类新型的且具有高选择性的樟脑手性磷酸。

2、第一方面，本发明提供的樟脑手性磷酸，其特征在于，为如下通式所示的化合物:

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4、其中，r1，r2，r3选自烷基；

5、r选自烷基、芳基；所述烷基包括甲基、乙基、正丁基、正丙基，芳基包括苯基、苄基。

6、在本发明中，所谓烷基指通式为-cnh2n+1的基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等短链烷基，或己基、庚基、辛基、葵基等长链烷基；此外，所述烷基可以为直链烷基或具有支链的烷基，且烷基碳链上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代；此处所述的其他基团包括环烷基、杂环烷基、卤素(f，cl，br，i)、羧基、氰基(-cn)、磺酰基(-so2ra，ra为烷基、芳基)、炔基(-c≡ch，-c≡crb，rb为烷基、芳基)、酰胺基(-c(o)nrxry，rxry为烷基、芳基)、酯基(-c(o)o-rz，rz为烷基、芳基)、芳基基团；

7、所述环烷基包括但不限于所述环烷基环上的任何氢原子还可以为卤素、氰基、烷基、羟基、羧基基团所取代；所述杂环烷基包括，在前述的环烷基的基础上，其烷基环上的至少一个碳原子为氧、硫、氮所替代。

8、第二方面，本发明还提供了一种樟脑手性磷酸的制备方法，包含如下步骤：

9、s1.以化合物1为原料，经亲核加成反应形成化合物2；

10、s2.化合物2连续经亚磷酰化反应、氧化水解反应后获得目标产物3；

11、其中，上述化合物1的结构如下所示：

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13、上述化合物2的结构如下所示：

14、

15、上述目标产物3的结构如下所示：

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17、r1，r2，r3选自烷基；

18、r选自烷基、芳基。

19、进一步地，本发明提供的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征还在于：

20、在步骤s1中，上述亲核加成反应，在格氏试剂或有机锂试剂的作用下实现；

21、上述格氏试剂的分子式为：r4mgbr；

22、上述有机锂试剂的分子式为：r5li；

23、r4、r5选自烷基、芳基。

24、进一步地，本发明提供的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征还在于：

25、上述化合物1与格氏试剂或有机锂试剂的摩尔比范围为1：2-5。

26、进一步地，本发明提供的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征还在于：

27、在步骤s2中，经亚磷酰化反应获得的中间体的结构如下所示：

28、

29、x为卤素。

30、进一步地，本发明提供的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征还在于：

31、步骤s2的具体反应过程如下所示：

32、s2-1.在保护气保护的状态下，于0℃及以下的温度下，向化合物2的溶液中滴加亚磷酰化试剂三氯化磷；

33、s2-2.待s2-1的反应完成后，向体系内添加氧化剂双氧水进行氧化水解反应。

34、进一步地，本发明提供的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征还在于：

35、上述化合物2与亚磷酰化试剂的摩尔比范围为1：1-1.5；

36、上述化合物2与氧化剂的摩尔比范围为1：10。

37、最为优选的合成方案，其具体的反应方程式如下所示：

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39、本发明取得的有益效果：该技术路线通过手性樟脑醌与有机锂试剂(或格式试剂)反应，可以较高的收率得到中间产物樟脑二醇，然后“一锅法”将樟脑二醇构建成樟脑手性磷酸。所述方法所用试剂廉价、易得，反应条件温和，操作简单，仅用两步便可高效地合成新型手性磷酸。

技术特征：

1.一种樟脑手性磷酸，其特征在于，为如下通式所示的化合物:

2.一种如权利要求1所述的樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

3.如权利要求2所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于：

4.如权利要求3所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于：

5.如权利要求2所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于：

6.如权利要求2所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于：

7.如权利要求6所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于：

8.如权利要求7所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于，所述亚磷酰化试剂为三氯化磷。

9.如权利要求7所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。

10.如权利要求2～9任意一项所述的一种樟脑手性磷酸的制备方法，其特征在于，所述烷基包括通式为-cnh2n+1的基团，包括直链烷基或具有支链的烷基；所述烷基还包括烷基碳链上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代的基团；

技术总结
本发明提供了一种樟脑手性磷酸的合成方法，为如下通用反应方程式:该技术路线通过手性樟脑醌与有机锂试剂(或格式试剂)反应，可以较高的收率得到中间产物樟脑二醇，然后“一锅法”将樟脑二醇构建成樟脑手性磷酸。本发明所用试剂廉价、易得，反应条件温和，操作简单，仅用两步便可高效地合成此类新型手性磷酸。

技术研发人员：时恩学,赵培超,朱霞霞
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院防化研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14