一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法与流程

本发明涉及一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，属于医药合成。

背景技术：

1、3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是帕潘立酮重要中间体，也是其主要存在的杂质，帕潘立酮是美国强生公司开发的一种治疗精神分裂症的药物，其具有长效性。3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1)和帕潘立酮(2)结构式如下：

2、

3、迄今为止，已报道的合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法有很多，其中专利us2009/48272,2009,a1和us2010/4447,2010,a1报道的方法是通过2-氨基-3-羟基吡啶与过量的2-乙酰基丁内酯和甲苯混合，加入5eq三氯氧磷，收率约74％，反应式如下：

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5、对现有技术的重复，发现三氯氧磷的加入会使2-乙酰基丁内酯活性增强，进而增强内酯与2-氨基-3-羟基吡啶反应，大量三氯氧磷也使内酯键被破坏，进而降低了乙酰基与氨基反应，大过量三氯氧磷淬灭存在滞后性，后处理繁琐，收率低，未达到预期。

6、专利wo2011/73997,2011,a2报道的方法是通过9-羟基-3-(2-羟乙基)-2-甲基4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与亚硫酰氯反应氯代，对现有技术进行重复，发现9-位羟基也会出现氯代，占总体27-33％，后处理纯化难度增加。其反应式如下：

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8、专利us2021/230212,2021,a1报道的方法是采用钯催化剂催化氢化，温度在45-60℃，可得到目标产物。催化剂选定钯碳，对催化剂用量及反应压力进行正交实验，发现均有脱氯副产物、吡啶环还原副产物存在。后处理繁琐，不利于工业化生产。其反应式如下：

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10、在上述合成路线中，都存在副产物增多，后处理难度大的问题，因些有必要对3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成工艺进行深入研究，提供更优、安全稳定的反应路线，符合工业化生产，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

1、为了克服上述技术缺陷，本发明提出了一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，该方法以化合物2-氨基-3-甲氧基吡啶与2-乙酰基丁内酯为原料，依次经过环化反应、氯化反应、三氯化硼脱甲基反应制得化合物3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。与现有技术相比，本发明采取了与以前工艺不同的方式，开发了一条更简洁高效的合成路线，工艺流程对设备要求不高，整体三步摩尔收率可以达到80％以上，能够适合工业化，该方法稳定，易于实现。

2、本发明所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，包括如下操作步骤：

3、a、环化反应：将化合物1、化合物2与有机溶剂混合，在路易斯酸催化剂存在下回流分水，得到化合物3；

4、b、氯化反应：将化合物3溶于甲苯中，在氯化亚砜或三氯化磷中升温反应，得到化合物4；

5、c、脱甲基反应：将化合物4和有机溶剂混合，在三氯化硼和催化剂存在下反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。

6、采用反应路线表示如下：

7、

8、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述有机溶剂选自甲苯或二甲苯。

9、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述化合物1与化合物2摩尔比为1:1.1-1.2。

10、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述化合物3与氯化亚砜或三氯化磷摩尔比为1:1.15-1.20。

11、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述催化剂选自碘化钠或碘化钾。催化剂的存在对于脱甲基非常重要，无催化剂时，反应脱甲基转化率不超过6％。

12、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

13、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述化合物4、催化剂与三氯化硼摩尔比为1:0.05-0.15:3.0-3.5。

14、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，英文名3-(2-chloroethyl)-2-methyl-9-hydroxy-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one，cas：260273-82-3。

15、发明有益效果

16、与现有技术相比较，本申请采用2-氨基-3-甲氧基吡啶为原料，通过特定路易斯酸关环反应，接着羟基氯化，最后脱保护的三步法进行合成，工艺对设备要求不高，整体三步摩尔收率可以达到80％以上，有效规避了含氯副产物的有关杂质，适合工业化放大生产。

技术特征：

1.一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于，其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂选自甲苯或二甲苯。

3.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述化合物1与化合物2摩尔比为1:1.1-1.2。

4.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述化合物3与氯化亚砜或三氯化磷摩尔比为1:1.15-1.20。

5.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述催化剂选自碘化钠或碘化钾。

6.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤c中，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述化合物4、催化剂与三氯化硼摩尔比为1:0.05-0.15:3.0-3.5。

技术总结
本发明公开了一种3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑9‑羟基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备方法，该方法以2‑氨基‑3‑甲氧基吡啶与2‑乙酰基丁内酯为原料，依次经过环化反应、氯化反应、三氯化硼脱甲基反应制得化合物3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑9‑羟基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮。与现有技术相比，本发明采取了与以前工艺不同的方式，开发了一条更简洁高效的合成路线，工艺流程对设备要求不高，整体三步摩尔收率可达到80％以上，能够适合工业化，该方法工艺稳定，批次间重现度高。

技术研发人员：孟凡齐,巩宜柏
受保护的技术使用者：山东康诺生物工程有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17