IRAK激酶抑制剂的制作方法

本发明属于药物化学领域，涉及一种irak激酶抑制剂、其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与irak信号通路相关适应症的药物的用途。

背景技术：

1、irak(白细胞介素-1受体相关激酶)是一类与il-1r(白细胞介素-1型受体)和toll样受体(toll-like receptors，tlr)信号转导相关的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，已发现irak-1、irak-2、irak-m和irak-4。在实际生理条件下，irak4会与myd88以及irak2通过共有的死亡区域相互结合，形成蛋白质复合体myddosome，发挥其磷酸化功能，进而完成对下游irak1以及相关因子6(traf6)的激活，从而激活下游nf-κb以及jnk两条信号通路，使与炎症以及细胞增殖的相关基因进行转录，促进炎症细胞因子的产生。同时irak1/4信号复合体位于关键的信号节点，可以通过多种机制驱动癌细胞生存。

2、irak1/4的过度激活，或因突变异常激活，会导致炎性疾病和肿瘤的发生和发展。所涉及的炎性疾病包括类风关、痛风、纤维化疾病、gvhd、sle、ibd等，肿瘤包括恶性血液病，如骨髓增生异常综合征(mds)、白血病、淋巴瘤以及多种实体瘤等。因此irak1/4抑制剂有望成为在多种炎性疾病以及恶性肿瘤治疗领域中都具有良好前景的药物，但目前市场上仍尚缺少具有较好效果的irak1/4抑制剂。

技术实现思路

1、针对上述的技术问题，本发明的一方面提供一种具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

2、

3、其中：

4、环a为8-10元双环杂芳基，含有1-3个选自n、o、s的杂原子；

5、所述环a可选地被1-3个r2取代；

6、所述r2选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基；

7、r1选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基。

8、在一些优选的实施方式中，所述环a为9元双环杂芳基，含有1-2个选自n、o、s的杂原子；

9、所述环a可选地被1个r2取代；

10、所述r2选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基；

11、r1选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基。

12、在一些优选的实施方式中，所述环a选自优选

13、进一步地，所述环a选自优选

14、在一些更优选的实施方式中，所述环a选自进一步优选

15、在一些优选的实施方式中，所述r2选自卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基，优选f、cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；

16、所述r1选自c1-3烷基、c1-3卤代烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。

17、在一些更优选的实施方式中，所述r2选自f、甲基、三氟甲基，更优选f、甲基；

18、所述r1选自甲基、乙基、异丙基，更优选乙基。

19、再根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物包括以下任意一种：

20、

21、本发明另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前述技术方案任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。

22、本发明另一方面还提供了一种前述技术方案任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或根据前述技术方案所述的药物组合物在制备治疗和/或预防irak1和/或irak4相关的疾病的药物中的用途。

23、在一些优选的实施方式中，所述irak1和/或irak4相关的疾病包括自身免疫疾病、炎性障碍、心血管疾病、神经退行性障碍、过敏性障碍、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植排斥、肺损伤、呼吸系统疾病、缺血性病症、细菌感染、病毒感染、免疫调节障碍或其组合。

24、本发明提供的化合物创造性地在主环结构上引入双环结构，具有良好的irak1/4激酶抑制效果。本申请化合物相比r835等已有的抑制剂具有更强的抑制活性，尤其具有更好的irak4抑制活性，且药效强、药代性质好、生物利用度高，是一种新型的、高活性、低毒性的理想irak1/4抑制剂。本申请化合物可用于治疗和/或预防一系列与irak1/4相关的疾病，例如自身免疫疾病、炎性障碍、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植排斥、肺损伤、呼吸系统疾病、缺血性病症、细菌感染、病毒感染等。

技术特征：

1.一种具有式i所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：

5.根据权利要求3或4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：

6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：

7.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，包括如下化合物：

8.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～7任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。

9.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防irak1和/或irak4相关的疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述irak1和/或irak4相关的疾病包括自身免疫疾病、炎性障碍、心血管疾病、神经退行性障碍、过敏性障碍、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植排斥、肺损伤、呼吸系统疾病、缺血性病症、细菌感染、病毒感染、免疫调节障碍或其组合。

技术总结
IRAK激酶抑制剂，本申请公开了一种式I所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物以及其用途。本发明提供的化合物具有良好的IRAK1/4激酶抑制效果，是一种新型、高活性的IRAK1/4抑制剂。

技术研发人员：卢建,卿亚丽,黄雪惠,任月英,宋娜,杨欣,温俏冬,诸葛定娟,郑鹛,殷建明,吕裕斌
受保护的技术使用者：杭州邦顺制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15