吡拉西坦有关物质E的合成方法与流程

本发明涉及有机合成，具体是吡拉西坦有关物质e的合成方法。

背景技术：

1、吡拉西坦有关物质e是在吡拉西坦及注射液质量研究中发现的一个新型的杂质，经分析，其来源可能是在吡拉西坦及注射液的放置过程中的一个降解产物。本研究以4-氨基丁酸为起始原料，设计并合成了吡拉西坦有关物质e，对今后吡拉西坦及注射液的质量研究工作具有重要的参考价值。

2、在ep8.0有关物质项下，共收载了4种有关物质:2-吡咯烷酮(有关物质a)、2-氧代-1-吡咯烷基乙酸甲酯(有关物质b)、2-氧代-1-吡咯烷基乙酸乙酯(有关物质c)、2-氧代-1-吡咯烷基乙酸(有关物质d)。在chp2015有关物质项下，仅规定了总杂质的含量限值，而没有控制单独工艺杂质和降解杂质。我们在吡拉西坦的有关物质的研究过程中，发现除了上述ep8.0述及的4个已知杂质外，还有其他杂质会影响产品的质量。

3、为此，本发明提供了吡拉西坦有关物质e的合成方法，通过4-氨基丁酸为起始原料，以解决上述问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了吡拉西坦有关物质e的合成方法，解决了上述问题。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：吡拉西坦有关物质e的合成方法，包括以下步骤：

3、s1.以4-氨基丁酸为起始原料，加入无水乙醇及甲苯，加热至110℃回流，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚150ml，冰箱中冷冻过夜，过滤，制备4-氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐，；

4、s2.以s1中制备的4-氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐与对甲苯磺酰氯为起始材料，加入饱和碳酸钠溶液30ml，加入对甲苯磺酰氯，室温条件下反应，薄层层析(tlc)监测，待反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，制备磺胺中间体4-对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯；

5、s3.以s2中制备的磺胺中间体4-对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯与氯乙酰胺为原料，加入重蒸四氢呋喃20ml，冰浴条件下，向反应液中加入氢化钠，加入氯乙酰胺，撤去冰浴，室温反应，tlc监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，制备中间体4-[n-对甲苯磺酰基-n-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯；

6、s4.将s3中制备的中间体4-[n-对甲苯磺酰基-n-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯进行水解，并将其与氯甲酸-9芴甲酯反应，加入乙醇15ml，加入氢氧化钠溶液14ml，室温条件下反应，tlc监测，待反应完毕，减压蒸除乙醇，生成中间体4-[n-(9-芴甲氧基羰基)-n-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸；

7、s5.将s4中制备的中间体4-[n-(9-芴甲氧基羰基)-n-(氨甲酰甲基)]，加入乙腈5ml，二氯甲烷5ml使其溶解，加入哌啶5ml，室温反应，tlc监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，以得到有关物质e。

8、优选的，在s1中，酯化反应的材料为tsohch3ch2oh作为酯化反应材料，反应条件为加热，冰浴环境下冷却回流20h。

9、优选的，s2的反应条件为碱性环境，反应温度与室温相同，反应液萃取次数为3次，有机相洗涤1次。

10、优选的，s3中的反应温度与室内温度相同，反应液加入氢化钠30min后再加入氯乙酰胺，并撤去冰浴。

11、优选的，s4中的反应温度与室内温度相同，蒸除乙醇后，加入蒸馏水，并用乙酸乙酯洗涤2次，调节溶液ph值，得到4-[n-对甲苯磺酰基-n-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸,在4-[n-对甲苯磺酰基-n-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸，加入甲醇10ml，并加入镁条，室温条件下反应，tlc监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水调节ph值，水相用乙酸乙酯洗涤两次，调节ph值。

12、优选的，反应液中加入乙腈5ml，二氯甲烷5ml，哌啶5ml，室温反应，tlc监测，待反应完毕，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙醚12ml，超声5min，倾出上清液，向残余物中加入乙酸乙酯12ml，超声5min，过滤。

13、有益效果

14、本发明提供了吡拉西坦有关物质e的合成方法。与现有技术相比具备以下有益效果：

15、(1)、该吡拉西坦有关物质e的合成方法，通过4-氨基丁酸为起始原料，单独控制工艺杂质和降解杂质，在每一步工艺中对特定杂质进行去除，以期加强对吡拉西坦的质量控制。

技术特征：

1.吡拉西坦有关物质e的合成方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在s1中，酯化反应的材料为tsohch3ch2oh作为酯化反应材料，反应条件为加热，冰浴环境下冷却回流。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：s2的反应条件为碱性环境，反应温度与室温相同。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：s3中的反应温度与室内温度相同。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：s4中的反应温度与室内温度相同。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：s5中的反应温度与室内温度相同。

技术总结
本发明公开了吡拉西坦有关物质E的合成方法，包括：S1.以4‑氨基丁酸为起始原料，制备4‑氨基丁酸乙酯对甲基苯磺酸盐；S2.以S1中制备的原料与对甲苯磺酰氯为起始材料，制备磺胺中间体4‑对甲苯磺酰胺基丁酸乙酯；S3.以S2中制备的原料与氯乙酰胺为原料，制备中间体4‑[N‑对甲苯磺酰基‑N‑(氨甲酰甲基)]氨基丁酸乙酯；S4.将S3中制备的原料进行水解，制备中间体4‑[N‑(9‑芴甲氧基羰基)‑N‑(氨甲酰甲基)]氨基丁酸；S5.将S4中制备的原料经哌啶水解，以得到有关物质E，本发明涉及有机合成技术领域；该吡拉西坦有关物质E的合成方法，通过4‑氨基丁酸为起始原料，单独控制工艺杂质和降解杂质，在每一步工艺中对特定杂质进行去除，以期加强对吡拉西坦的质量控制。

技术研发人员：田丰收,徐正伟,靳玉明
受保护的技术使用者：山东玉满坤生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15