一种含联苯的BODIPY二聚体光动力灭菌探针DBI-BODIPY及其制备方法

本发明属于有机合成，涉及一种灭菌荧光探针的合成，具体涉及一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy及其制备方法

背景技术：

1、细菌感染一直威胁着人类的生命健康，每年造成数百万人死亡。在多种多样的细菌感染中，革兰氏阳性菌感染的有效治疗是一大难题，尤其是金黄葡萄球菌，使免疫系统受损的患者可能面临长期感染的风险，给患者和医院带来了沉重的负担。随着一些抗生素的发现，如青霉素、链霉素等，人们一度认为细菌感染可以永远被治愈，但是，由于这些抗生素的滥用，出现了耐药性细菌，细菌抵抗的能力也越来越强。为此研究人员开发出来一些新的抗菌技术，如抗菌光动力治疗(apdt),旨在提供更多可持续、经济、高效的抗菌治疗。apdt利用光敏剂(pss)在合适波长的光照射下产生活性氧(ros)，ros是pss吸收光子后，通过内部转换而产生的，在此期间会产生单线态氧，通过诱导蛋白质、脂质和核酸的氧化损伤、细胞代谢功能障碍杀灭细菌。与传统抗菌疗法相比apdt减少了细菌耐药性的发生且副作用小。

2、氟硼二吡咯(bodipy)具有良好的光物理和化学特性，是一种极具潜在价值的pss，可以通过修饰bodipy的母体结构来控制其性能以满足需求，但很少有研究揭示抗菌效果与bodipy结构之间的关系。因此，研究并设计出具有光动力灭菌的bodipy探针具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy，该灭菌探针表现出较高的灵敏度、较强的荧光性能以及良好的灭菌性能，本发明的另一目的在于提供该探针的制备方法。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy，其分子结构式如下所示：

4、

5、本发明的进一步改进方案为：

6、一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，包括以下步骤：

7、(1)使二甲基吡咯与4,4'-联苯二甲醛以及三氟化硼乙醚反应生成db-bodipy；

8、(2)使db-bodipy发生碘代反应生成dbi-bodipy；

9、反应方程式如下所示：

10、

11、本发明的更进一步改进方案为：

12、步骤(1)中以二氯甲烷为溶剂，以2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌为催化剂，以三乙胺为络合剂。

13、进一步的，所述二甲基吡咯、4,4'-联苯二甲醛、三氟化硼乙醚、2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌以及三乙胺的摩尔比为1～6.6:0.3～2.3:1～3:0.03～0.23:0.3～2.3。

14、进一步的，步骤(2)中以二氯甲烷为溶剂，以n-碘代丁二酰亚胺为碘代试剂。

15、进一步的，所述db-bodipy与n-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为0.1～1.1:0.4～8.8。

16、进一步的，步骤(1)的具体过程为：将二甲基吡咯、4,4'-联苯二甲醛混合溶解到二氯甲烷中，加入当量三乙胺，室温搅拌0.5h～6h，冰浴中缓慢滴加三氟化硼乙醚，搅拌0.5h～6h，加入2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌，继续反应，至原料反应完全，二氯甲烷萃取，无水na2so4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到淡黄色固体即db-bodipy。

17、进一步的，步骤(2)的具体过程为：将db-bodipy与n-碘代丁二酰亚胺混合溶解于二氯甲烷，室温下搅拌反应1h～6h，反应后分离纯化得到固体产物即dbi-bodipy。

18、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

19、本发明采用二甲基吡咯与4,4'-联苯二甲醛反应合成含联苯的bodipy二聚体，再在含联苯的bodipy二聚体中引入碘原子，所引入的bodipy二聚体作为电子受体，联苯作为电子供体，本发明所引入的联苯可以有效增加化合物的长度距离，使其可以更准确地与生物标志物结合；还会增强bodipy化合物光致电子转移能力，提高了单线态氧的生成效率；bodipy二聚体，相对于bodipy单体光敏效率大大增强；碘作为电子受体，增强了bodipy的吸电子能力，使其具有较高的光动力活性，显著提高了ros的产生水平。

20、本发明采用二甲基吡咯和醛类化合物发生诺文葛耳缩合反应，最后对bodipy的β位进行碘代反应而合成。细菌性传染病已经成为全球最大的挑战之一，严重威胁着人类的健康，相关研究表明，细菌也可以间接促进癌症等其他疾病的发生和发展。和传统抗菌疗法相比，抗菌光动力治疗(apdt)利用光敏剂(pss)在合适波长的光照下产生活性氧(ros)，通过诱导蛋白质、脂质和核酸的氧化损伤、细胞代谢功能障碍杀灭细菌，减少了细菌耐药性的发生。bodipy是一种可以用于pdt的荧光染料，经过修饰的bodipy在光的照射下可以将氧气转化为单线态氧对抗细菌，从而达到灭菌的作用。此dbi-bodipy引入联苯作为供电子基团，会增强bodipy化合物光致电子转移能力，提高单线态氧生成效率，此外，dbi-bodipy含有两个bodipy母核，并进行四碘取代，碘作为电子受体，增强了bodipy的吸电子能力，使其具有较高的光动力活性，显著提高ros的产生水平。这种从修饰的电子基团并用碘取代的角度出发设计的荧光探针，在光的照射下，可以产生单线态氧，从而达到灭菌的目的。同时该化合物制备条件温和，步骤简单，有很好的潜在应用价值。

技术特征：

1.一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy，其特征在于，分子结构式如下所示：

2.如权利要求1所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：步骤(1)中以二氯甲烷为溶剂，以2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌为催化剂，以三乙胺为络合剂。

4.根据权利要求3所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：所述二甲基吡咯、4,4'-联苯二甲醛、三氟化硼乙醚、2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌以及三乙胺的摩尔比为1～6.6:0.3～2.3:1～3:0.03～0.23:0.3～2.3。

5.根据权利要求2所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：步骤(2)中以二氯甲烷为溶剂，以n-碘代丁二酰亚胺为碘代试剂。

6.根据权利要求5所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：所述db-bodipy与n-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为0.1～1.1:0.4～8.8。

7.根据权利要求2所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：将二甲基吡咯、4,4'-联苯二甲醛混合溶解到二氯甲烷中，加入三乙胺，室温搅拌0.5h～6h，冰浴中缓慢滴加三氟化硼乙醚，搅拌0.5h～6h，加入2,3-二甲基-5,6-二氰基苯醌，继续反应，至原料反应完全，二氯甲烷萃取，无水na2so4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到淡黄色固体即db-bodipy。

8.根据权利要求2所述的一种含联苯的bodipy二聚体光动力灭菌探针dbi-bodipy的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体过程为：将db-bodipy与n-碘代丁二酰亚胺混合溶解于二氯甲烷，室温下搅拌反应1h～6h，反应后分离纯化得到固体产物即dbi-bodipy。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种含联苯的BODIPY二聚体光动力灭菌探针DBI‑BODIPY及其制备方法，本发明采用二甲基吡咯与4,4'‑联苯二甲醛反应合成含联苯的BODIPY二聚体，再在含联苯的BODIPY二聚体中引入碘原子，所引入的BODIPY二聚体作为电子受体，联苯作为电子供体，本发明所引入的联苯可以有效增加化合物的长度距离，使其可以更准确地与生物标志物结合；还会增强BODIPY化合物光致电子转移能力，提高了单线态氧的生成效率；BODIPY二聚体，相对于BODIPY单体光敏效率大大增强；碘作为电子受体，增强了BODIPY的吸电子能力，使其具有较高的光动力活性，显著提高了ROS的产生水平。

技术研发人员：岳江涛,权莉,朱佳涛,徐金尧,赵锦洋,黄浩,王科威,钱苏梦,翁瑞婷,宋钦涌,赵应时
受保护的技术使用者：淮阴工学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15