一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺的制作方法

本发明属于药物精制，具体涉及一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺。

背景技术：

1、国家对药品重金属元素杂质含量的要求越来越严格，不断加大对药品尤其是原料药重金属元素杂质的检测力度。原料药尤其是化学合成需要加氟反应的原料药，其生产设备不乏涉及很多不锈钢设备，很多企业为节省成本多采用304及以下标准的不锈钢设备，加氟反应中所用到的高浓度氢氟酸极易腐蚀生产设备，导致产品部分重金属元素超标，尤其是铬、镍、钼等金属含量普遍高于行业内认可的标准。我国是原料药生产大国，很多药品生产到最后因重金属元素杂质超标而做销毁处理，不但浪费了资源，而且增加企业成本和不良率。

2、糖皮质激素原料药行业的降低重金属元素杂质的含量的方法鲜有报道，鉴于糖皮质激素不耐酸碱、易氧化的化学特性，常用的加碱剂中和法、氧化还原法和混凝破络法极易影响糖皮质激素的质量，因此急需开发一种适用于糖皮质激素的除重金属元素杂质的方法。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺。本发明提供的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺操作简便，产品收率可达92％以上，成本低，非常适合大规模工业应用，精制后的糖皮质激素原料药符合《ich q3d元素杂质指导原则》中关于人用药品元素杂质的要求。

2、本发明的技术方案是：

3、一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，包括如下步骤：

4、s1、将糖皮质激素原料药加入溶剂中，加热搅拌，待溶液澄清后，控制体系温度于40～70℃并加入络合剂水溶液，继续控制体系温度为40～70℃，整个体系仍控制澄清状态，搅拌，得混合液i；

5、s2、控制体系温度为40～70℃，向步骤s1所得的混合液i中滴加反溶剂，降温，然后保温一段时间后，将体系过滤、干燥，即得到降低重金属元素杂质含量后的糖皮质激素原料药；

6、所述络合剂水溶液的溶质由edta二钠和葡糖酸组成。

7、进一步地，所述步骤s1中络合剂水溶液的浓度为5～20mg/ml；所述络合剂水溶液中添加的edta二钠和葡糖酸的重量比为7～10:1。

8、更进一步地，所述络合剂水溶液中添加的edta二钠和葡糖酸的重量比为9:1。

9、进一步地，所述络合剂水溶液的添加体积为糖皮质激素原料药重量的1～3倍，所述体积以毫升计，所述重量以克计。

10、更进一步地，所述步骤s1中络合剂水溶液的浓度为5～10mg/ml。

11、进一步地，所述步骤s1中络合剂水溶液的加入方式为一次性加入。

12、更进一步地，所述步骤s1中溶剂的添加体积为糖皮质激素原料药样品重量的10～15倍；所述体积以毫升计，所述重量以克计。

13、进一步地，所述步骤s1中的溶剂选自脂肪烃类、酮类、醇类中的一种或几种；所述步骤s1中混合液i体系的溶解度在40～70℃温度下大于150mg/ml。

14、进一步地，所述步骤s1中的糖皮质激素原料药为氟米松、醋酸曲安奈德、氟替卡松、曲安西龙的一种或几种。

15、进一步地，所述步骤s1中的搅拌速度为60～200r/min，搅拌时间为10～120min。

16、进一步地，所述步骤s2中反溶剂的添加体积为糖皮质激素原料药样品重量的6～10倍；所述体积以毫升计，所述重量以克计，所述的反溶剂为去离子水。

17、进一步地，所述步骤s2中的反溶剂的滴加速度为2.0～4.0ml/min。

18、进一步地，所述步骤s2中滴加反溶剂后降温方式为梯度降温，所述梯度降温的速度为3～7℃/h，降温至10～20℃，保温1～3h。

19、进一步地，所述步骤s2的反溶剂中所述糖皮质激素原料药的溶解度在40～70℃下小于10mg/ml；所述步骤s2的反溶剂中edta二钠的溶解度在室温下的状态下大于100mg/ml。

20、本发明提供的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺中，通过控制反应过程中络合剂水溶液的添加量及其浓度，反应温度，反应时间以及反溶剂的滴加速度等工艺，有效降低了糖皮质激素原料药中的重金属元素的含量，还能够提高原料药的收率，本发明的工艺步骤及原理如下：

21、首先，在步骤s1中，控制体系温度为40～70℃，将体积为糖皮质激素原料药1～3倍，浓度为5～20mg/ml的络合剂水溶液一次性加至溶有糖皮质激素原料药样品且澄清的有机溶剂体系中，并继续控制体系温度为40～70℃；

22、在上述步骤中，本发明在40～70℃特定的温度体系下，一次性将edta络合剂水溶液加至含糖皮质激素原料药的有机溶剂的澄清体系中，本发明优选将edta二钠和葡糖酸按7～10:1的重量比制备成浓度为5～20mg/ml的络合剂水溶液，选择此浓度的络合剂水溶液及添加量，可以保持体系在添加完络合剂水溶液后，仍然可以保持澄清状态，非常有利于糖皮质激素原料药中重金属元素杂质的络合，对于重金属的去除有十分明显的作用。

23、接着以2.0～4.0ml/min的速度滴加体积为步骤s1中糖皮质激素原料药6～10倍的反溶剂，接着体系需以每小时3～7℃梯度降温至10～20℃，保温1～3h。

24、进一步地，在上述步骤中，采用2.0～4.0ml/min的滴加速度滴加反溶剂，并且采用梯度缓慢降温的方式，十分有利于糖皮质激素原料药样品的析出，从而提高其收率；此外，采用去离子水作为反溶剂，其对糖皮质激素原料药溶解度小而对edta二钠溶解度大，在降温至10～20℃时，可以有效保证edta二钠络合体系溶解母液中的同时尽可能的促进糖皮质激素原料药的析出，降低重金属元素杂质含量的同时能够有效提高收率。

25、经试验验证，采用本发明的工艺精制后的糖皮质激素原料药中的重金属元素(mo、ni、cr)含量小于《ich q3d元素杂质指导原则》中的吸入pde值，可以满足现行中国、美国及欧洲药典对重金属元素杂质的质量要求，且收率可达92％以上。

26、与现有技术相比，本发明提供的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺具有以下优势：

27、(1)本发明提供的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺能够有效降低糖皮质激素类原料药中的重金属含量，使得精制后的糖皮质激素原料药符合《ich q3d元素杂质指导原则》中关于人用药品元素杂质的要求。

28、(2)本发明提供的降低重金属元素杂质含量的工艺，操作简便，生产成本低，产品收率可达92％以上，适合工业上进行大规模生产。

技术特征：

1.一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中络合剂水溶液的浓度为5～20mg/ml；所述络合剂水溶液中添加的edta二钠和葡糖酸的重量比为7～10:1。

3.根据权利要求2所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中的络合剂水溶液的添加体积为糖皮质激素原料药重量的1～3倍，所述体积以毫升计，所述重量以克计。

4.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中溶剂的添加体积为糖皮质激素原料药样品重量的10～15倍；所述体积以毫升计，所述重量以克计。

5.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中的溶剂选自脂肪烃类、酮类、醇类中的一种或几种；所述步骤s1中混合液i体系的溶解度在40～70℃温度下大于150mg/ml。

6.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中的糖皮质激素原料药为氟米松、醋酸曲安奈德、氟替卡松、曲安西龙的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s1中的搅拌速度为60～200r/min，搅拌时间为10～120min。

8.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s2中反溶剂的添加体积为糖皮质激素原料药样品重量的6～10倍；所述体积以毫升计，所述重量以克计；所述的反溶剂为去离子水；所述步骤s2中的反溶剂的滴加速度为2.0～4.0ml/min。

9.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s2中滴加反溶剂后降温方式为梯度降温，所述梯度降温的速度为3～7℃/h，降温至10～20℃，保温1～3h。

10.根据权利要求1所述的降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，其特征在于，所述步骤s2的反溶剂中所述糖皮质激素原料药的溶解度在40～70℃下小于10mg/ml；所述步骤s2的反溶剂中edta二钠的溶解度在室温下的状态下大于100mg/ml。

技术总结
本发明属于药物精制技术领域，具体涉及一种降低糖皮质激素原料药重金属元素杂质含量的工艺，所述工艺包括如下步骤：S1、将糖皮质激素原料药加入溶剂中，加热搅拌，待溶液澄清后，控制体系温度于40～70℃并加入络合剂水溶液，继续控制体系温度为40～70℃，整个体系仍控制澄清状态，搅拌，得混合液I；S2、向步骤S1所得的混合液I中滴加反溶剂，降温，然后保温一段时间后，将体系过滤、干燥，即得。本发明提供的工艺操作简便，产品收率可达92％以上，成本低，非常适合大规模工业应用。使得精制后的糖皮质激素原料药满足现行中国、美国及欧洲药典对重金属元素杂质的质量要求。

技术研发人员：纪道玉,米奇,曾兆国,孙福锁,范海涛,张静
受保护的技术使用者：山东斯瑞药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15