抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药及其制备方法

本发明属于生物医药高分子材料领域，具体涉及一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药及其制备方法。

背景技术：

1、结肠癌由于较高的发病率和致死率，对人类的健康构成严重的威胁。目前结肠癌的治疗方法包括化学疗法、放射疗法、手术切除、免疫疗法等，其中化学疗法是最常用的治疗手段。然而，化学药物如5-氟尿嘧啶等水溶性较差，且通过静脉注射给药后随血液分布于全身，药物在正常组织和癌症组织中随机分布，降低药物疗效的同时也引起了系列的毒副作用。姜黄素是从姜黄当中提取得到的一种多酚类化合物，对结肠癌细胞的增殖和转移有显著的抑制作用。然而，姜黄素几乎不溶于水，且在体循环中易被代谢而失活，其临床应用十分受限。因此，建立化学药物的给药体系，提高药物的溶解度和稳定性，增强药物在肿瘤部位的蓄积和渗透，实现药物在肿瘤微环境的响应性释放，成为研究的热点和难点。

2、随着高渗透长滞留效应(epr效应)的发现，纳米粒给药体系如纳米晶、前药胶束、乳浊液等得以迅速发展。其中，以响应型连接臂将亲水性聚合物与疏水性化学药物偶联形成的前药胶束，由于其纳米尺度的粒径分布、较长的血液循环时间及具备肿瘤微环境响应性，引起了广泛的关注。羟乙基淀粉(hes)是支链淀粉中的葡萄糖环羟乙基化所形成的天然多糖衍生物，具有良好的生物相容性，在临床上可用作血浆扩容剂。hes有大量的羟基官能团，可用于前药的亲水骨架。同时，硫醚键具有良好的活性氧响应性，可用作前药的响应性连接臂。

3、理想的载药体系不仅需要将药物有效地递送到肿瘤部位，更重要的是完成肿瘤细胞的高效转运及胞内的精准递送。研究表明，通过正电荷对纳米胶束进行表面修饰，可以有效提高肿瘤细胞的胞吞效率。同时，正电荷纳米粒还表现出良好的肿瘤深层渗透性及亚细胞精准递送能力。然而，目前常见的表面修饰基团大多为亲脂性阳离子，易造成循环过程中的蛋白吸附及免疫清除。亲水性的季铵根基团具有良好的膜结合能力，有望应用于前药胶束的表面修饰，提高姜黄素的疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，并提供一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药及其制备方法。本发明可以提高姜黄素的溶解度和稳定性，增强胶束的深层渗透能力、胞吞效率及线粒体靶向性，为姜黄素的临床应用提供参考。

2、本发明所采用的具体技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药，其具有式(i)的化学结构：

4、

5、式中，r为h或ch2ch2oh。

6、第二方面，本发明提供了一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，具体如下：

7、s1：将羟乙基淀粉溶解于氢氧化钠水溶液中，加热条件下与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵反应，生成具有式(ii)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉；

8、式(ii)具体如下：

9、

10、式中，r为h或ch2ch2oh；

11、s2：将生成的季铵盐羟乙基淀粉与硫代二丙酸在4-二甲氨基吡啶及二环己基碳二亚胺催化下，生成具有式(iii)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉-硫代二丙酸单酯；

12、式(iii)具体如下：

13、

14、式中，r为h或ch2ch2oh；

15、s3：在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑存在的条件下，姜黄素与步骤s2生成的季铵盐羟乙基淀粉-硫代二丙酸单酯发生酯化反应，生成具有式(i)化学结构的抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药；

16、式(i)具体如下：

17、

18、式中，r为h或ch2ch2oh。

19、作为优选，所述羟乙基淀粉的分子量为130kda,取代度为0.4。

20、作为优选，所述步骤s1具体如下：

21、s11：将7.2g羟乙基淀粉溶于45ml氢氧化钠水溶液中，于45℃加热反应0.5～2h；所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为0.05％～0.1％；

22、s12：将5.28ml的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵水溶液逐滴加入到步骤s11所得反应液中，于45℃加热反应24h；所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵水溶液的质量浓度为15％～30％；

23、s13：用冰醋酸调节步骤s12所得反应液的ph至7后，醇沉并收集沉淀物；将沉淀物复溶于水中，用超纯水透析24～72h；随后将所得的透析液于-80℃冷冻24h后，冷冻干燥成固体粉末，即得到具有式(ii)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉。

24、进一步的，所述醇沉是利用无水乙醇处理。

25、作为优选，所述步骤s2具体如下：

26、s21：将1～2g的硫代二丙酸与0.1～0.3g的4-二甲氨基吡啶溶于15ml二甲基亚砜中，得到第一溶液；将0.5～1.5g的二环己基碳二亚胺溶于二甲基亚砜中，得到第二溶液；将所述第二溶液逐滴滴加至所述第一溶液中，室温下反应0.5～2h；

27、s22：将1g的季铵盐羟乙基淀粉加入到步骤s21所得反应液当中，在氮气保护下室温反应48h；

28、s23：将步骤s22所得反应液在二甲基亚砜中透析48h，所得的透析液即为具有式(iii)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉-硫代二丙酸单酯。

29、作为优选，所述步骤s3具体如下：

30、s31：将0.2～0.4g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及0.1～0.2g的1-羟基苯并三唑共溶于季铵盐羟乙基淀粉-硫代二丙酸单酯水溶液中，室温下反应0.5～2h；

31、s32：将0.03～0.25g姜黄素加入步骤s31所得的反应液中，氮气保护下避光反应24～48h；随后将所得反应液于超纯水中透析48h，随后冷冻干燥成固体粉末，即得到具有式(i)化学结构的抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药。

32、本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：

33、本发明以生物可降解的qhes为亲水骨架，以肿瘤微环境响应性的硫醚键为连接臂，通过酯键将疏水性姜黄素偶联于qhes上。本发明提供的qhes-s-cur在水中可自组装形成纳米尺度的胶束，借助高渗透长滞留效应实现在肿瘤部位的蓄积。通过季铵根表面修饰使前药胶束呈正电荷，促进肿瘤部位的深层渗透、肿瘤细胞对前药胶束的吞噬及线粒体靶向递送。前药中的硫醚键可在肿瘤微环境的活性氧刺激下断裂。从而实现药物的ros响应释放。本发明提供的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药对结肠癌肿瘤模型表现出显著的抑瘤效果，有应用于结肠癌临床治疗的潜能。

技术特征：

1.一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药，其特征在于，其具有式(i)的化学结构：

2.一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，具体如下：

3.根据权利要求2所述的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉的分子量为130kda,取代度为0.4。

4.根据权利要求2所述的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，所述步骤s1具体如下：

5.根据权利要求4所述的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，所述醇沉是利用无水乙醇处理。

6.根据权利要求2所述的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，所述步骤s2具体如下：

7.根据权利要求2所述的一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉-姜黄素前药的制备方法，其特征在于，所述步骤s3具体如下：

技术总结
本发明公开了一种抗癌药物季铵盐羟乙基淀粉‑姜黄素前药及其制备方法，属于生物医药高分子材料领域。本发明以季铵盐羟乙基淀粉为聚合物骨架，通过硫代二丙酸偶联疏水性的姜黄素与亲水性的季铵盐羟乙基淀粉，制备一种可自组装形成纳米胶束的姜黄素前药。所得的姜黄素前药可在水中自组装形成纳米胶束，解决了姜黄素在水中溶解度较差、易结晶析出的问题。在ROS作用下，姜黄素前药胶束中的硫醚键可迅速断裂并释放出姜黄素，利于药物在肿瘤部位的响应性释放。同时，在表面季铵根的作用下，姜黄素前药胶束可以快速地被肿瘤细胞吞噬，且具有线粒体靶向递送能力。本发明设计的姜黄素前药胶束能显著提高姜黄素的抗肿瘤效果，具备良好的应用前景。

技术研发人员：关怡新,王子丹,彭虎红
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15