一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法与流程

本发明涉及医药中间体化学合成领域，具体是一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法。

背景技术：

1、碘海醇水解物又名5-乙酰氨基-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(cas:31127-80-7)，是制备碘海醇和碘克沙醇的关键中间体。碘海醇碘化物(式0)在硫酸的催化下和醋酐发生酰化反应，再经过碱完全水解得到目标产物碘海醇水解物(式1)，因为水解不完全，会产生式(1a1)和式(1a2)两个乙酰酯化物杂质。在发生酰反应的过程中，其中的硫酸也会和羟基发生发应，生成式(1b1)和式(1b2)两个磺酸酯化物杂质。其杂质不控制会影响水解物的纯度，进而影响碘海醇和碘克沙醇的纯度，对检查用药存在着一定的安全隐患。目标产物碘海醇水解物(式1)和单羟基酯化物杂质的结构和产生过程如下所示。

2、

技术实现思路

1、本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法。

2、本发明的技术解决方案如下：

3、一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质a和杂质b的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调ph＝5-6后，浓缩去柱纯化，得杂质a的混合物和杂质b的混合物；

4、所述杂质a包括和

5、所述杂质b包括和

6、作为本发明的优选方案，所述碘海醇水解物和乙酰氯或氯磺酸的摩尔比为4-10：1。

7、作为本发明的优选方案，所述碘海醇水解物和有机碱催化剂的摩尔比为0.01-0.1。

8、作为本发明的优选方案，所述反应温度为0-60℃。

9、作为本发明的优选方案，所述有机碱催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶、三乙胺、吗啉、吡咯中的至少一种。

10、作为本发明的优选方案，所述加入有机相和水洗涤、分层所用的有机相为正己烷、正庚烷、等烷烃和甲苯、二甲苯溶剂中的至少一种。

11、作为本发明的优选方案，所述水解的温度为10-50℃。

12、反应原理如下：

13、

14、本发明的有益效果是：本发明的工艺路线短，合成的杂质粗品纯度相对较高，更有利于柱纯化。

技术特征：

1.一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质a和杂质b的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调ph＝5-6后，浓缩去柱纯化，得杂质a的混合物和杂质b的混合物；

2.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述碘海醇水解物和乙酰氯或氯磺酸的摩尔比为4-10：1。

3.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述碘海醇水解物和有机碱催化剂的摩尔比为0.01-0.1。

4.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-60℃。

5.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述有机碱催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、吗啉、吡咯中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述加入有机相和水洗涤、分层所用的有机相为正己烷、正庚烷、等烷烃和甲苯、二甲苯溶剂中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述水解的温度为10-50℃。

技术总结
本发明公开了一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，涉及医药中间体化学合成领域，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质A和杂质B的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5‑6后，浓缩去柱纯化，得杂质A的混合物和杂质B的混合物。本发明的工艺路线短，合成的杂质粗品纯度相对较高，更有利于柱纯化。

技术研发人员：任永辉,邹剑,周中平,肖春雷,钱志达
受保护的技术使用者：江西兄弟医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15